本文是一篇护理毕业论文，本研究部分数据来源于四川省肿瘤医院实际的临床病例，可以更好地反应肺癌患者的实际健康效用。其次，报告结果的格式将有助于我国卫生经济学家进行进一步的经济分析提供有效数据参考。
第一章 绪论
1.1 研究背景和现状
1.1.1 研究背景
癌症不仅仅是人类健康的“头号杀手”，且已经成为导致人类过早死亡的主要原因，癌症的预防和控制备受全球各国政府和国家高度关注[1-2]。近些年，癌症的发病率和死亡率仍呈现出上升趋势，癌症增加了国家、社会和家庭的负担[3]。据GLOBOCAN 2020估计，2020年全球有19,292,789例癌症病例和9,958,133例癌症死亡[1]。癌症是中国和发达国家的主要死亡原因。
肺癌是全球最常见的癌症类型之一和癌症死亡原因之一[4]。在中国，肺癌的发病率和死亡率一直位居恶性肿瘤前列，已严重危害到我国国民的生命健康。据2016年中国恶性肿瘤流行情况分析，我国肺癌病例和死亡的数量以及肺癌的粗发病率和死亡率逐渐增加[5-6]。然而，在美国，自20世纪90年代初以来，男性癌症发病率和整个人口的癌症死亡率普遍下降。
早在15年前，以铂类为基础的辅助化疗改变了完全切除的早期NSCLC的标准治疗。近年来，全球不仅在肺癌的筛查、诊断和治疗方面有很大进展，其治疗方式也不仅仅局限于手术、放疗、化疗、内分泌等[7]，大家更致力于多种治疗方式联合应用给患者所带来的最优治疗效果[8-11]，特别是随着ICIs的发展，免疫治疗越来越广泛的应用于临床[12-13]，其预防术后复发转移、与放化疗联合应用以及在肺癌维持治疗中有较好的临床效果和安全性，这表明早期非转移性NSCLC的治疗模式已经发生了改变[14-15]。
2015年，我国治疗肺癌的医疗费用约占卫生总费用的0.6％，大约85%的肺癌是非小细胞肺癌（Non-Small-Cell Lung Cancer，NSCLC），大多在确诊时已处于晚期，5年生存率低于18%，癌症负担和死亡率的长期增长趋势反映了与癌症风险相关的行为模式和治疗策略发生了变化[16-18]。2019年，中国GDP超过14万亿美元，成为仅次于美国的全球第二大经济体，但我国在卫生健康投入、卫生服务的可及性和利用程度及卫生健康水平方面，城乡和地区间还存在较大差距，普通国内家庭对非小细胞肺癌治疗所花费的经济负担是十分深重的，I-IV期NSCLC人均直接医疗负担分别为51,542.07元、42,410.91元、99,716.67元、62,975.00元，中晚期NSCLC各类医疗和非医疗成本均高于早期肺癌患者[19]。
1.2 研究目的
基于IMpower010 III期随机临床试验数据，建立我国IB-IIIA期可切除NSCLC化疗后患者辅助治疗策略的卫生经济学评价模型，并进行参数设置。获取我国本土的成本参数、健康效用参数和基于IMpower010试验的转移概率参数。为医护人员指导患者治疗决策，相关指南和政策的制定提供具有中国特色的卫生经济学证据。
第二章 文献综述
2.1 肺癌卫生经济学评价模型
肺癌的卫生经济学评价模型主要有：决策树模型、Markov模型和分区生存模型（Partitioned Survival Model，PSM），对国内外研究文献进行分析总结，可以看出肺癌决策树模型的研究对象主要是NSCLC，研究大多从支付者和卫生服务体系的角度出发，数据资料是从试验报告、已发表的文献和当地药品定价数据库中所获得，模型状态被划分为典型的无病生存（Progression-Free Survival，PFS）（无进展）、进展性疾病和死亡状态[27]。文献中运用最多的是Markov模型，其研究对象主要分为NSCLC和SCLC，研究角度有医疗保健系统、支付者、社会、公共支付，数据来源包括试验数据、已发表的文献、临床专家意见、医院、公共资源和病历等，健康状态被划分为典型的3状态。康倩将PFS状态细分为稳定、反应状态，也有将进展性疾病状态更近一步划分为没有中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）进展和有CNS进展[28]，在此基础上还可划分为一线药物使用时无CNS进展和一线药物使用时有CNS进展[29]；分区生存模型研究对象主要是NSCLC和SCLC，角度有医疗保健系统、支付者，数据来源是从实验数据、公开发表的文献、公共资源处获得，模型状态也划分为典型的3状态，如图2-1所示。
2.2 模型架构
决策树模型根据不同医疗技术在不同阶段的成本和效果来构建决策路径，路径构成主要包括决策起点、决策节点和可能发生的机会节点和决策终点构成，肺癌的决策树终点可由Markov队列代替，估算出各路径下的长期成本和健康产出，该方法常用于对肺癌干预性措施中不同诊疗策略和术后辅助化疗策略进行经济性评估的研究。
Markov模型在肺癌治疗技术的长期成本和健康产出研究中运用最为广泛，模型构建根据肺癌进程进行划分，模型周期据治疗策略的治疗周期而定，3周和1个月常见；研究时限为3年、5年和终生较多；贴现率通常为3%或5%；基础构架为无进展、进展和死亡3状态，不同研究将无进展和进展细分，发展为更多状态的复杂模型[20]。
分区生存模型根据肺癌疾病的进展情况划分为无进展、进展和死亡，常用于对晚期或转移性肺癌的干预性评价，每个状态下停留的时间长度可以通过生存数据进行推测，生存曲线的延伸部分由合适的分布（Weibull、Logistic、Lognormal等）对其进行拟合[30]。与马尔可夫模型不同的是，在马尔可夫模型中，需要获取任何两个健康状态之间的转移概率，而分区生存模型可直接使用每个时间点下各健康状态中患者比例的数据。
Manjusha Hurry在Excel中开发分区生存模型，以比较色瑞替尼和其他替代方案在以前接受过克唑替尼治疗的间变性淋巴瘤激酶患者中的作用[31]。分区生存分析捕捉了疾病的进行性特征，并反映了临床试验产生的主要结果。
Lan Gao从澳大利亚医疗保健系统的角度出发，评估尼伏单抗治疗晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的成本-效果，使用分区生存模型和马尔可夫模型（由三种健康状态组成），以6年的时间范围评估纳武单抗与多西他赛的成本效果[32]。PSM模型借助临床试验报告中的生存数据对转移概率进行推算，简化了参数获取路径。但马尔可夫模型在数据来源和健康状态数量方面更符合癌症治疗的重要特性，所以Lan Gao的研究采用了两种建模方法。
第三章 构建早期NSCLC辅助治疗的卫生经济学评价模型 ··············· 13
3.1 对象与方法 ·································· 13
3.1.1 对象 ····································· 13
3.1.1.1 纳入标准 ································· 13
3.1.1.2 排除标准 ································ 13
3.1.1.3 基线特征 ······································ 13
第四章 研究结果 ······················ 22
4.1 基线分析 ··································· 22
4.2 队列模拟 ············································· 24
4.3 蒙特卡罗模拟 ····································· 37
4.4 概率敏感度分析 ····································· 38
第五章 分析与讨论 ····································· 53
5.1 研究的意义 ··········································· 53
5.2 本研究与其他相似研究的不同之处 ··························· 54
5.3 研究局限性 ······································ 55
5.4 本章小结 ················································· 55
第五章 分析与讨论
5.1 研究的意义
目前，阿替利珠单抗在国内主要用于小细胞和非小细胞的治疗，尚未发现国内外有学者研究阿替利珠单抗与最佳支持治疗作为IB-IIIA期可切除NSCLC含铂化疗后患者辅助治疗相关的卫生经济学评价。
本研究是首次从中国医疗卫生体系的角度评价阿替利珠单抗与最佳支持治疗作为早期NSCLC PD-L1 TC ≥1%（SP263）（II-IIIA期）、所有随机化患者 （II–IIIA期）或ITT（IB–IIIA期）人群术后含铂化疗后的辅助治疗策略的成本效果研究。与使用比例风险模型的研究有所不同[81-82]，本研究的参数曲线是分别拟合到每个辅助治疗组的[83-84]，PFS曲线出现交叉的原因可能是由于阿替利珠单抗在不同治疗阶段对不同人群显现出的前期治疗优势。本研究表明，与WTP阈值（$27,354/QALY）相比，PD-L1 TC ≥1%（SP263）（II-IIIA期）、所有随机化患者 （II–IIIA期）或ITT（IB–IIIA期）人群使用阿替利珠单抗作为术后含铂化疗后的辅助治疗会产生较高的ICER，这使阿替利珠单抗应用于早期NSCLC术后含铂化疗后患者中不太可能具备成本效果。单因素敏感度分析和概率敏感度分析的结果表明，本研究结果具有较好的稳定性。
近年来，中国政府依托药物经济学证据，与医药企业进行价格谈判，使许多抗癌药物的价格已经降低了30-70%。据2020年我国正式发布的医保谈判数据显示，“国谈药”的价格平均减价了50.64%，因此本研究探讨了降价对模型结果的影响。当没有PAP时，阿替利珠单抗的价格降低到原价的50%、55%和60%后，在PD-L1 TC ≥1%（SP263）（II-IIIA期）人群中，阿替利珠单抗具有成本效果的概率≥30%，在所有随机化患者（II–IIIA期）或ITT（IB–IIIA期）人群中，阿替利珠单抗具有成本效果的概率≤20%。本研究基于IMpower010试验的随访数据构建了马尔可夫模型，并分别在PD-L1 TC ≥1%（SP263）（II-IIIA期）、所有随机化患者（II–IIIA期）或ITT（IB–IIIA期）人群中评估辅助免疫药物阿替利珠单抗的成本-效果可接受概率，其在PD-L1 TC ≥1%（SP263）（II-IIIA期）人群中效果显著，但在所有随机化患者（II–IIIA期）或ITT（IB–IIIA期）人群中效果较差。
第六章 结论与政策建议及展望
6.2 政策建议
基于本研究结果，结合我国当前医疗与经济现状，本研究提议如下：
一是基于我国医疗体制改革的社会背景，多发展针对于我国真实癌症患者人群在不同分期阶段治疗方案的III期临床试验，进一步验证药物对癌症目标适应症患者的疗效和安全性。
二是在各级医院建立不同癌种登记数据库，让不同癌种的卫生经济学模型参数更加易于获取，从而实现更具中国癌种特色的模型构建与分析。
三是源于我国医疗卫生现状，阿替利珠单抗辅助治疗我国IB-IIIA期可切除NSCLC辅助化疗后患者（（PD-L1 TC ≥1%（SP263）（II-IIIA期）、所有随机化患者（II–IIIA期）或ITT（IB–IIIA期））人群不太可能具有成本效果。实施PAP或降低药物价格可能是提高阿替利珠单抗成本效果的最有效措施。
参考文献（略）