葛根素治疗2型糖尿病的药理机制和临床进展

葛根素(puerarin)又称葛根黄酮,是传统中药葛根的主要有效成分,化学名为8-β-D-葡萄吡喃糖-4',7-二羟基异黄酮,因其具有降血糖､降血脂､保护血管､抗氧化应激､抗感染及提高胰岛素敏感指数等作用,并且不良反应少,被誉为“植物雌激素”,已被临床用于治疗心脑血管疾病､癌症､帕金森病､阿尔茨海默病､糖尿病和糖尿病并发症等疾病｡糖尿病中医学名消渴,预计截至2030年,中国将有4.23亿糖尿病患者,其中约90%为2型糖尿病患者,且病程迁延,严重降低患者生活质量及增加家庭经济负担,预测到2035年全球大约有5.92亿人将死于糖尿病及其并发症｡现将葛根素治疗2型糖尿病及其并发症的药理机制和临床进展做一概述｡

1葛根素治疗糖尿病的药理作用

1.1降低血糖

糖尿病患者长期的高血糖可导致眼､肾和心等多个组织器官发生病变,诱发急慢性并发症的发生｡葛根素的降血糖作用在2型糖尿病小鼠和患者中均得到证实｡2型糖尿病小鼠经过葛根素治疗后,空腹血糖降低,空腹血浆胰岛素升高,口服糖耐量得到改善;妊娠期2型糖尿病患者经葛根素治疗后,患者的空腹血糖､餐后2 h血糖指标下降｡葛根素降血糖机制可能是:1)促进胰岛素受体底物(insulinreceptor substrate,IRS)和胰岛素样生长因子-1(insu-lin-like growth factor 2,IGF-1)表达,进而提高葡萄糖利用率;2)上调B淋巴细胞瘤-2基因(bcell lym-phoma/leukemia-2 gene,Bcl-2)表达,增加半胱天冬酶3(caspase-3)和细胞色素C(cytochrome C)的表达,激活肾上腺内皮细胞上α-1受体,增加β-内啡肽(β-endorphin)的分泌,激活磷酸肌醇3激酶(PI3K/Akt)信号通路,抑制胰岛β细胞凋亡｡

1.2降低血脂

葛根素能显著下调脂肪性肝炎小鼠血清和肝脏中三酰甘油､总胆固醇和低密度脂蛋白的水平,可能机制是通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptors,PPARγ)途径调节脂质代谢的第一阶段,上调肉碱酰基转移酶和激素敏感性脂解酶｡另有研究表明葛根素可能通过阻断Akt/GSK-3β/β-catenin信号通路抑制脂肪形成从而降低血脂｡

1.3改善胰岛素抵抗

胰岛素抵抗指一定量的胰岛素产生生物学效应低于预计正常水平,胰岛素在促进葡萄糖摄取和利用方面受损,机体代偿性分泌过多的胰岛素产生高胰岛素血症,胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要发病机制｡2型糖尿病患者服用葛根素后胰岛素抵抗指数明显下降,胰岛素敏感指数明显提高;胰岛素抵抗细胞在葛根素干预后,其胰岛素抵抗程度减轻｡葛根素可能通过灭活c-Cbl相关蛋白(c-Cbl associ-ated protein,CAP)的途径,上调PPAR-γ的表达,促进葡萄糖转运体4(GLUT-4)转位至细胞膜,增加葡萄糖向细胞内转运,降低血糖,促进脂肪细胞分化,增加葡萄糖消耗从而改善脂肪细胞胰岛素抵抗｡

1.4降低氧化应激

氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时体内自由基产生过多,使氧化程度超出氧化物的清除,氧化产物堆积从而加重组织损伤｡氧化应激导致组织损伤､细胞死亡,自由基抑制和清除系统被破坏,自由基的产生增加,此过程又进一步加剧了氧化应激｡氧化应激导致的蛋白交联和胶原蛋白沉积与糖尿病并发症的发生发展密切相关｡葛根素可诱导2型糖尿病大鼠体内的抗氧化酶,如超氧化物歧化酶(su-peroxide dismutase-1,SOD),过氧化氢酶,谷胱甘肽过氧化物酶和一氧化氮的表达,抑制氧化应激的发生;在氧化应激状态下,葛根素通过诱导血红素加氧酶的大量表达,达到抗氧化应激的作用;氧化应激发生后葛根素能清除超氧阴离子和·OH等氧化应激产物｡自由基作用于脂质发生过氧化反应,氧化终产物为丙二醛(malondialdehyde,MDA),会引起蛋白质､核酸等生命大分子的交联聚合,且具有细胞毒性,能反应组织受到的氧化损伤程度｡糖基化终产物(advanced glycation end products,AGEs)通过与其受体结合,可促进活性氧(reactive oxygen spe-cies,ROS)形成;葛根素可以通过升高组织和血清中SOD水平,抑制MDA产生,降低AGEs和ROS形成以及减轻体内氧化应激的强度｡

1.5减轻炎性反应

长期慢性炎性反应可以促进糖尿病的发生发展｡葛根素可以降低肿瘤坏死因子α(TNF-α)､巨噬细胞炎性反应蛋白2(macrophage inflammatoryprotein 2,MIP-2)､巨噬细胞游走抑制因子(macro-phage migration inhibitory factor,MIF)､白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)､白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和白细胞介素-8(interleukin-8,IL-8)等炎性反应因子的表达,增强抗炎细胞因子如-白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)的表达,其机制可能与葛根素抑制核转录因子kappa B(nuclear factor-kap-pa B,NF-κB)信号通路有关,也可能与葛根素调节组蛋白甲基化,抑制MCP-1的表达有关｡

丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)家族是非常保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,是信号传导过程中一组主要的信号分子,P38是MAPK家族控制炎性反应最重要的成员,P38激活后发生核转位,对许多蛋白激酶和转录因子具有磷酸化和激活的作用｡糖尿病大鼠使用葛根素干预后,其视网膜氧化应激损伤明显减轻,P38MAPK的磷酸化程度下降,由此可以猜测葛根素可能通过抑制P38MAPK信号途径减轻炎性反应｡

2葛根素治疗糖尿病并发症的临床应用

葛根素作为一种辅助药物,可明显降低西药的不良反应,且能增强药效,达到减毒增效的目的｡葛根素联合西药治疗糖尿病对降低血糖,改善微血管病变,大血管病变和神经系统并发症疗效更好｡

2.1治疗糖尿病微血管病变并发症

葛根素对糖尿病引起的微血管病变,尤其是糖尿病视网膜病变及糖尿病肾病均具有良好的治疗作用｡视网膜病变研究方面,葛根素单药治疗对单纯型糖尿病视网膜病变具有一定的疗效;葛根素联合常规治疗对患者的血液流变学指标和临床疗效均明显优于常规降糖治疗｡葛根素视网膜保护作用明确,其机制可能是葛根素通过降低血糖水平,下调低氧诱导因子(HIF-1α),减少血管内皮生长因子分泌,抑制内皮细胞增殖;抑制蛋白激酶､NF-κB的表达,抑制MDA形成,促进SOD合成,减轻炎性反应;下调过氧亚硝基阴离子､一氧化氮合酶(endothelialNO synthase,eNOS)､白细胞介素-1β(IL-1β),抑制视网膜色素上皮细胞和毛细血管内皮细胞凋亡,进而改善视网膜微血管功能｡

糖尿病肾病研究方面,用葛根素治疗糖尿病肾病可以降低空腹血糖,减少尿微量白蛋白,降低血肌酐､尿素氮的水平,改善肾小球形态,其机制包括抗凋亡､抗氧化应激､抑制纤维增生及激活胰岛素信号通路等,具体表现在:下调金属蛋白酶-9和S硝基化蛋白水平,抑制TNF-α表达,抑制肾皮质细胞的凋亡;减少eNOS在肾小球内皮细胞和管状细胞的表达,改善糖尿病大鼠肾脏的超微结构变化;下调葡萄糖调节蛋白78,抑制内质网应激,保护肾功能;促进骨形态形成蛋白7(BMP-7)合成,抑制肾组织中炎性细胞因子转化生长因子β1的过表达,抑制肾组织中纤连蛋白(FN)和IV型胶原蛋白(IV-C),延缓糖尿病肾病的进展｡另外,还可能与葛根素激活磷酸肌醇3激酶依赖的胰岛素信号通路有关｡

2.2改善糖尿病大血管并发症

血管病变是常见的糖尿病并发症之一,这也是导致糖尿病患者死亡的主要原因之一,最常见的血管病变包括心血管､脑血管､肾脏､视网膜及皮肤的微血管病变等｡糖尿病合并脑卒中,冠心病和下肢血管病变,是糖尿病致残致死的主要原因｡血管损伤的原因可能是高糖环境可诱导生成活性氧,直接氧化和损伤细胞｡葛根素可以抑制由高糖诱导的内皮细胞凋亡,缓解高糖诱导的完整血管环反应性收缩能力下降,其机制可能与激活血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1),抑制钙蛋白酶,促进eNOS和单核细胞趋化蛋白(monocyte chemotacticprotein 1,MCP-1)基因启动子区的组蛋白甲基化有关｡

葛根素联合血塞通治疗后,患者血糖､血液流变指标明显下降,且足背动脉血流量增加,下肢疼痛､麻木冷沉､间歇跛行等症状显著改善,且疗效优于血塞通单一用药｡葛根素保护血管的分子机制可能是增加GLUT4表达量,下调CD36表达,促进Akt磷酸化,干扰PKCβ2/Rac1依懒性ROS通路,进而抑制高糖环境下血管平滑肌形成｡另有研究表明,葛根素治疗可以降低心肌梗死后糖尿病患者发生心力衰竭的风险,可能与葛根素作用于GLUT4/CD36/p-Akt/PPARα通路,增加GLUT4的表达,而下调CD36的表达有关｡

2.3改善糖尿病神经系统并发症

周围神经病变是最常见的糖尿病神经系统并发症,糖尿病病程超过10年的患者,约有90%患有此症｡葛根素联合西药治疗周围神经病变比单用西药有效率更高,且神经传导速度和血液流变学指标改善更明显[17],心悸和输液位置疼痛等不良反应发生率较低｡

3问题与展望

葛根素可通过降血糖､降血脂､保护血管､抗氧化应激､减轻炎性反应和改善胰岛素抵抗等机制来防治糖尿病,并且可以改善微血管､大血管及神经系统并发症的发生发展,但葛根素的直接作用靶点及具体分子机制尚不明确｡鉴于葛根素具有减毒增效的作用,目前葛根素主要用于与西药的联合使用,已开展的临床研究包括与二甲双胍联合用药降糖,与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)联合用药减少糖尿病肾病蛋白尿,与胰岛素联合应用治疗妊娠期糖尿病,与递法明片联合治疗糖尿病视网膜病变,与血塞通联用治疗下肢血管病变等｡

本文的研究表明,葛根联合山楂干预2型糖尿病大鼠,可降低血糖､改善肝肾功能,减轻糖尿病大鼠的肝脏､肾脏､血管的损害,可能成为治疗糖尿病的一种新型方剂｡由于提取工艺､浓缩技术等缺陷以及葛根素中药配伍方式的欠缺,葛根素尚未在临床得到很好的推广｡因此,改进其提取工艺､浓缩技术,加强葛根素与其他中､西药物的量和应用的基础及临床研究,热别是研发新的中药方剂,将有助于推广葛根素在糖尿病和其他代谢性疾病的临床应用｡

参考文献:(略)