[摘要]现代医学没有关于治疗效果稳定性的系统探索。受中医治病求本的启发，本文提出持续有效的概念，通过与慢性疾病、主动免疫的分析与类比，论证持续有效的可行性，并得出在慢性疾病的治疗中，治疗措施持续有效的充分必要条件是：在治疗措施引起的间接作用序列中，存在多个相互支持的反馈循环，并且其中至少一个反馈循环能输出治疗作用。
[关键词]慢性疾病；持续有效
The ample and necessary conditions of persistent effectiveness in treatingchronic diseases
[Abstract]There is no any systematic explorision on stability of therapeutic effect.Lightened by the upper idea,the conceptof persistent effectiveness is advanced in this article.Through comparing it with chronic diseases and active immunine andanalyzing them,it is demonstrated that persistent effectiveness is feasible.The ample and necessary conditions of it in thetreatment of chronic diseases is:in the indirect acting alignment,there are multiple feedback circulations,at least one ofthem can export effect of treatment.
[Key words]Chronic diseases;Persistent effectiveness
每当谈起中医学的学术核心，人们总是对脏腑经络、阴阳五行、证的动物模型研究等问题津津乐道。“治病求本”是中医治则体系中最高层次的原则，追寻治病求本中包含的中医学的基本原理，对于构建中西医融会贯通的现代化未来医学体系来说，是至关重要的。传统中医追求治本是为了实现对疾病完美、彻底的治疗，那么疾病要治疗到什么程度、什么深度才算是完美彻底呢？可以说，治疗的最高目标是追求不再需要治疗，如果某种治疗达到了各种疾病标志消失，又不需要保持疗效的维持治疗的话，这种治疗就体现了治病求本的精神。于是我们得到了一个关于治病求本的等价陈述：持续有效———治疗措施实施一段时间，完成疗程停止治疗后，所用药物在体内消失后，所取得的疗效仍然稳定存在，进而持续有效，无须维持治疗。
1疾病的慢性化与持续有效的必要条件并不是所有的病因都会引起慢性疾病，那么，满足什么条件的病因才会引起慢性疾病呢？病因的作用是通过病因作用于人体后与人体的基本生命单位群（可以是细胞群、菌群、病毒群等的任何组合）相互作用，进而影响它们的信息输出而实现的。直接与病因作用的生命基本单位群，在病因作用下信息输出发生变化，又可进一步作用于机体的生命基本单位群，产生新的信息输出变化，并继续作用于生命基本单位群，如此反复，产生一系列新陈代谢变化，这个过程按是否存在反馈可分为两种基本类型，如图1、图2所示。图1病因与机体相互作用的无反馈模式图2病因与机体相互作用的有反馈模式图中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、M、N分别表示先后不同时间的生命基本单位群，其中M、N为正整数，N>M。第Ⅰ级信息输出1为病因的各种直接作用的集合，第Ⅱ级信息输出2、第Ⅲ级信息输出3、第N级信息输出n等信息输出均为病因引起的不同阶段的各种间接作用的集合。必须说明，每一级间接作用都包括多种具体的信息输出，但图中已省略，仅仅将第N级信息输出以n1，n2，n3…形式显示。因作图的困难，可将图中的n1=m-1理解为n1与m-1中的某一个具体信息输出相同，而不是与m-1级的信息输出集合相同。图1所示的无反馈模式中，如果病因是可以清除的因素（包括一过性环境致病因素和治疗性病因清除），那么，一旦病因消除，疾病就会按照其固有的自然演变规律，在历经潜慢性疾病治疗措施持续有效的充分必要条件伏期、前驱期、临床症状明显期、恢复期后，自然痊愈。这样的疾病必然是且只能是自限性疾病，决不会成为慢性疾病；如果病因是不可清除、持续存在的，那么，疾病将长期迁延不愈，但这种迁延不愈，并不是病因持续有效，而是患者不断地、反复地重新患上同一种疾病。这种类型的慢性疾病与本文讨论的持续有效无关。图2所示的有反馈模式中，只有在病因所引起的一系列间接作用中，有一个具体的间接作用，与病程演变较早期的某一间接作用相同（图2
中的n1=m-1）,才可在病因所引起的间接作用间建立反馈循环，这时，无论病因是否能被消除，疾病都可能会在间接作用反馈循环的中介下持续存在，迁延不愈，形成慢性疾病。可见，疾病慢性化的必要条件是：在病因引起的间接作用序列中，至少存在一个反馈循环。关于在慢性疾病的病理过程中存在恶性循环，已经成为共识。对于主动免疫，抗原作用于人体的免疫系统，在经历一系列免疫识别与应答后，最终产生针对抗原空间结构构型的抗体，正是这些抗体发挥着清除抗原的免疫效应作用，但是，这些抗体对免疫识别来说，也是免疫识别机制所不能识别的非自身抗原，作为“抗原”，这些抗体作用于人体的免疫系统，在经历一系列免疫识别与应答后，最终会产生针对抗体可变区独特型空间结构构型的抗抗体，这些抗抗体被称为抗独特型抗体，它们的空间构型正好模拟了抗原决定簇的空间构型，并作为内源性的物质，起着储存抗原特性的作用。抗独特型抗体再进一步作为“抗原”，继续刺激免疫系统产生抗抗抗体，并且抗抗抗体与抗体是完全一致、一样的。某些免疫记忆正是存在于免疫细胞-抗体-免疫细胞-抗独特型抗体-免疫细胞-抗体……的循环之中的[1,2]。可见，主动免疫持续有效的必要条件是：只有在抗原所引起的一系列免疫应答中存在至少一个间接作用循环，才有可能实现主动免疫的持续有效。当然，某些免疫记忆是依托于长寿命的免疫细胞的，但超循环理论告诉我们，细胞本身就是某种特殊的超循环[3]，与上面的分析并不矛盾。通过以上分析，可以得出实现持续有效的必要条件是：在治疗措施引起的间接作用序列中，至少存在一个能输出治疗作用的反馈循环。也就是说，只有在治疗措施所引起的一系列间接作用中，至少存在一个反馈循环，并且治疗作用是循环或循环后的间接作用，才有可能实现持续有效，见图3。图3治疗措施持续有效模式在当今的医学基础研究中，人们对治疗措施间接作用的研究是极其有限的，并且没有人意识到正是在间接作用中存在着人们梦寐以求的“治病除根”、“治病求本”的理想，这使得对间接作用的研究缺乏足够的动力。另外，由于间接作用的多样性与复杂性，使用当今医学科研的分析还原方法进行研究时，必然面对无从下手、难辨主次的尴尬局面，这使对间接作用的研究一直处于被束之高阁的状态。尽管人们目前使用的药物有几千种之多，但在药理学中，找不到多少种药物的治疗作用是通过间接作用体现的。其次，由于每进一级的间接作用，都是前一级间接作用与人体相互作用的结果，越往后的间接作用，所表现出的个体差异越大，这种差异往往被当前做学问必合之于统计重复性的传统诘难，而让研究者不愿涉足对治疗措施间接作用系列的研究。遗憾的是，正是在这种一次一次的相互作用中，人体自身在治疗中的积极作用才得以体现，人们的裹足不前，使西医学研究群体都患上了“近视散光症”，对人体在疾病治疗中的积极作用几乎总是视而不见。每当人们谈起中西医结合的时候，普遍认为在两者之间，一下子实现大块大面的整体融会是不现实的，先找到一些便于结合的点状的小问题进行结合，然后再以点带面，实现两者的全面结合才是可行的，但人们总是被难以找到恰当的结合点所困扰，这实际上反映了一个基本问题，中西医结合很可能并不是难以找到理想的结合点，而是所有的结合点都遇到了同样的困难，而人们目前尚未清楚地意识到这个共同的困难是什么。通过以上的讨论，笔者认为这个困难就是：人们对间接作用认识的不足、尴尬、统计诘难，我们不妨称这个困难为“间接作用壁垒”。
2持续有效的充分条件如果治疗措施在新陈代谢中诱导出能输出治疗作用的反馈循环，就有可能实现持续有效，这是实现持续有效的必要条件，但仅仅诱导出这样的反馈循环，还不是达到持续有效的充分条件。那么，实现持续有效的充分条件又是什么呢？这个问题要从反馈的基本类型谈起。反馈在系统控制中是极其重要的控制方式，并且主要以闭环方式实现，持续有效的反馈循环就是一种闭环控制的具体方式，其模式图见图4。图4持续有效的闭环控制模式（图中1、2、3……分别表示参与持续有效反馈循环不同时间的新陈代谢环节）尽管具体的反馈方式可以多种多样，但基本类型只有两种：正反馈与负反馈。①正反馈：由图4可知，输出治疗作用的新陈代谢环节2，除了受反馈循环的影响外，还要受到体内外环境各种各样随机干扰的影响，这些影响必然使环节2的输出产生相应的变化，表现为输出值偏离了原来的输出，这些变化通过环节3……1途径，最终产生作用于环节2的反馈信号，如果反馈信号加大了环节2信息输出的偏离幅度，就叫正反馈。在正反馈情况下，由于反馈的结果是使整个反馈循环的偏离幅度被放大，无论最初受到的来自体内外的干扰多么小，这种持续放大最终都会将偏离放大得超出机体的可耐受限度，导致整个反馈循环瓦解，同时也使持续有效不复存在。②负反馈：如果反馈信号减小了环节2信息输出的变化幅度，就叫负反馈。只要经历足够长的时间，负反馈总是能够消灭干扰的影响，将环节2的输出最终推回原本的状态。可见，实现持续有效的必备条件是，所诱导出的反馈循环必须是负反馈的。还应对来自体内的各种随机影响给予足够的重视，这些影响作为对输出治疗作用反馈循环的信息输入，既可加强反馈循环，也可削弱反馈循环，前者有利于反馈循环的长期存在，后者迟早引导反馈循环消失，因此，反馈循环的形成只是持续有效的必要条件，还不是充分条件。对反馈循环只有一过性影响的因素不具有持续性，可以不考虑，只有持续存在的影响才必须考虑。既然是一种持续存在，其影响来源也与持续有效一样，必须来自机体内其他的反馈循环，只有当两个或两个以上反馈循环之间相互支持时，才能使它们都更稳定地持续存在，真正实现持续有效。可见，实现持续有效的充分必要条件是：治疗措施必须在体内诱导出相互支持的、两个或两个以上的、以负反馈为主的反馈循环，并且其中至少有一个反馈循环输出治疗作用。从理论上讲，相互支持的循环越多，所取得的疗效越稳定，持续时间越长；所有参与相互支持的反馈循环对持续有效来说，都是等价的、同样重要的，仅仅对取得疗效来说，输出治疗作用的反馈循环才略显突出。
3持续有效的实例例1，在图3
中，当治疗作用为治疗措施的直接作用，且n=0时，治疗作用是直接作用，也是持续有效的。由于n=0，反馈循环长度为零，从信息储存方式角度讲，反馈循环长度为零的信息存储只能是静态存储，通俗地讲只能是结构改造。基因治疗对DNA结构的修改，抗生素对敏感细菌的清除，外科手术对机体结构的改造等就属于这类持续有效。例2，当n=m时，反馈循环的长度为1，如图5所示，其特征为某级信息输出中至少有一项与药物本身的作用相同，从构效关系方面考虑，最大的可能是直接作用的某信息载体就是药物本身。生物体内广泛存在的反馈性自分泌都具有这种特征，这些分泌物若作为药物使用，只要给药途径恰当，易于取得持续性疗效。抗癌免疫疗法中有一种方法是将白细胞介素2（IL-2）注射入肿瘤引流区域的淋巴结内，这些外源性IL-2在活化淋巴细胞时，刺激淋巴细胞分泌内源性IL-2。外源性IL-2消失之后，内源性IL-2所维系的反馈循环可持续存在相当长时间，进而持续地活化大量淋巴细胞，产生较长期的疗效。由于只有1节的循环长度过短，与其他循环耦联的机会很少，因此，这种情况大多数只能实现短期的持续有效，较难达到长期的持续有效。图5持续有效模式实例n取其他值时，可以得到更丰富的结果，n值越大，取得真正持续有效的可能性越大，但目前还不易找到实际应用的持续有效的例子，麻醉镇痛药的成瘾性可作为一例，但其持续存在的不是治疗作用，而是副作用（成瘾性）罢了。主动免疫也是一个典型的例证。在主动免疫中，疫苗作用于人体，通过一系列间接作用的中介，最后在体内诱导出一种特殊的持续有效反馈循环群———特异免疫的记忆细胞和（或）抗独特型抗体免疫调节网络。近年备受医界关注的RNA干扰，也是典型的含有反馈循环的持续有效技术[4]。需注意的是，例1的结构改造本身就能使产生的新结构持续存在下去，例2则只能诱导出反馈循环的治疗措施，也只能产生短期的持续有效，要实现真正的持续有效，还需建立更稳定的信息储存单位，即相互支持的多个反馈循环。必须强调的是，现代药理学既往研究的药理作用，大多数都是药物作用于机体代谢的某个靶点，药物的作用是点式的，并且在大多数药物的药理作用中，根本就不存在间接作用循环。在持续有效中，药物是作用于机体代谢的某个靶循环群。药物作用靶都是以物质代谢循环为基本单位的。当药物所作用靶循环的循环节缩短为≤1时，被作用的靶循环退化为靶点。因此，现代药理学是持续有效药理循环循环节最少、复杂性最小的一个子课题。当循环节缩短为1时，循环之间相互耦联、相互支持的机会大为减小，因此，那些不能引起结构激变的现代西药几乎都不是持续有效的。对于那些不能诱导间接作用循环的药物，根本就谈不上持续有效。
4慢性疾病的稳定性如果将持续有效的治疗措施替换成病因，则我们立刻就能得到疾病慢性化的充分条件：病因只要能在体内诱导出相互支持的、两个或两个以上的、以负反馈为主的反馈循环，并且其中至少有一个反馈循环输出症状和体征，在病因去除后，疾病就将持续稳定存在。相互支持的反馈循环越多，疾病的稳定性越强，越难治愈。必须指出，在病因诱导出的反馈循环中，真正的核心循环可能并不输出任何症状和体征，输出症状和体征的反馈循环，可以是核心循环诱导出的下级循环。当今的西医之所以难以治愈大多数慢性疾病，主要的原因就在于，西医的病理学把大量的精力放在了对症状和体征来龙去脉的探索上。
这种探索方式必然得到这样的因果关系链：症状和体征是由新陈代谢异常事件A引起的，事件A是由异常新陈代谢事件B引起的，B又是由事件C引起的……通常情况下，最终的原因会被追踪至某基因的变异，如果幸运的话，可能会在新陈代谢中发现输出症状和体征的反馈循环（人们常称其为病理性的恶性循环）。对这种研究思路来说，支持输出症状体征反馈循环的其他循环是“正常”的，因为我们也不知道它们在无疾病人群中的存在比例，无法认定它们是不正常的，它们也不产生症状和体征，因此，是不必针对它们进行任何治疗干预的。此时，即使我们有办法降低恶性循环的活动水平，由于其他的所谓“正常”循环的支持，完全阻断恶性循环将十分困难。如果输出症状和体征的反馈循环是病因诱导出的核心反馈循环进一步诱导的下级循环，那么，这种研究思路会毫不犹豫地把慢性疾病的核心循环作为“正常”来处理。在这种情况下，即使我们找到了病理性的恶性循环，并且有办法完全阻断恶性循环，一旦停止治疗，慢性疾病的核心循环又会重新诱导出输出症状和体征的反馈循环，导致疾病反复发作而不能被彻底治愈。
5从持续有效的角度重新审视中药复方在任何一个体现治病求本精神的中药复方中，都存在着许多化学成分，如果按照这些成分对取得治疗效果是否有贡献进行评价，可将所有的成分划分为两类，一类是与治疗效果无关的成分，即无效成分；另一类是对取得治疗效果有贡献的成分，即有效成分。其中，有效成分又包含以下三类：①能有效地阻断慢性疾病病理循环的症状和体征输出，这些成分如果被分离纯化后应用，能够在实验中观察到治疗效果，具有对症治疗的作用，但对治本无贡献。
②能诱导输出治疗作用的反馈循环，对治本有贡献，并且分离纯化后应用，能够在实验中观察到治疗作用，只是疗效的稳定性较差。③能够诱导出支持输出治疗作用反馈循环的其他反馈循环，因为它们在稳定输出治疗作用的反馈循环中必不可少，对治本有极其重要的贡献，但由于它们诱导的循环不输出治疗作用，分离纯化后使用，将观察不到治疗作用。现代药理研究方法对这些成分的评价为：评价的第一步是通过各种极具深奥技术含量的手段，尽量将中药复方中的各种化学成分分离纯化。假设这一步能够达到将所有的化学成分完全彻底分离纯化的理想程度，并且最后获得的每一种纯净物的收获量都足够第二步的评价使用，于是得到了一系列的纯净的中药成分单体。评价的第二步是将每一种纯净中药成分单体分别应用于实验动物或人体，观察动物或人体在每一种单体的作用下都出现了哪些变化。评价的第三步是根据所出现的变化是否合乎治疗目的，将各个中药成分单体划分为有效成分和无效成分两类。与治疗效果无关的成分将被归入无效成分。能够诱导出支持输出治疗作用反馈循环的其他反馈循环的成分，由于它们诱导的循环不输出治疗作用，将观察不到治疗作用，进而被归入无效成分。能有效阻断慢性疾病病理循环症状体征输出的成分，能够在实验中观察到治疗效果，能诱导输出治疗作用反馈循环的成分，也能够在实验中观察到治疗作用，二者将被归入有效成分。这种药理研究方法所认定的有效成分，只包含对症治疗的成分和诱导输出治疗作用反馈循环的成分，由于在持续有效中具有举足轻重的作用，那些能够诱导出支持输出治疗作用反馈循环的其他反馈循环的成分，都被认定为无效成分，这样的方法筛选出的有效成分已经丧失了中医的治病求本精神。在中药复方中,不同的有效成分可诱导不同的靶循环，满足实现持续有效的充分必要条件。如果将各个有效单体提纯使用，将丧失诱导大多数循环的能力，进而无法建立许多循环相互支持的局面，失去稳定的持续有效性。以上分析虽然更多倾向于“对中医治病求本进行解析”，但也不失为对现代西医治疗效果稳定性问题的尝试性有益探讨。如果用更明晰的一句话概括本文的讨论，则可认为本文仅仅提出了一个问题：怎样用治疗措施修改人体的信息储存。鉴于生命中的信息储存有三种基本方式，对三种信息储存方式及其相互作用的讨论[5,6]，会得到更加有益的启示。
[参考文献]
[1]Hoffman GW.A theory of regulation and self-nonself discrimination inan immune network[J].Eur J Immunol,1975,5:638.
[2]Sulzer B,van Hemmen L,Ncumann A U,et al.Memory in idiotypicnetworks due to competition between proliferation and differentiation[J].Bull Math Biol,1993,55:1133.
[3]M•艾根，P•舒斯特尔（著）.沈小峰，曾国屏（译）.超循环理论[M].上海:上海译文出版社,1990.
[4]Nishikura K.A short primer on RNAi:RNA-directed RNA polymeraseacts as a key catalyet[J].Cell,2001,107(4):415-418.
[5]李潮源.信息储存的三种基本方式[J].中国新医药，2004，3（1）:75.
[6]李潮源.三种信息储存方式的相互关系[J].中国新医药,2004,3（10）:60.