1. 前 言
胃癌作为一个高发病率及病死率的恶性肿瘤，近年来已得到越来越多的关注，据国际权威机构IARC公布的最新数据表明：2012年全球共有952000例新发胃癌（其中男性为631000例，女性为320000例，男性是女性的近2倍），占全世界所有新发肿瘤的6.8%，发病率位居肺癌、乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌之后，位列全世界常见恶性肿瘤的第五位[1]。其中超过70%的病例(约为677000例)出现在发展中国家(男性456000例,女性221000例，男性是女性的2倍多，发展中国家的发病率是发达国家的2.5倍),然而近世界总发病数的一半发生在东亚(主要在中国)。男性（从西非的3.3%到东亚的35.4%）的年龄标准化发病率是女性(从西非的2.6%到东亚的13.8%)的近两倍。同时胃癌也是全世界癌症死亡的第三大原因(在2012年723000人死于胃癌，约占总死亡数的8.8%)。其中东亚的死亡率最高(其中男性为24/10万人,女性为9.8/10万人)，而北美中部最低(男女分别为2.8和1.5)。在我国，根据中国卫生统计年鉴2011版统计：胃癌的死亡率在恶性肿瘤中排在第三位（男性32.5/10万，女性16.6/10万，男性是女性的1.9倍）；近年来，胃癌死亡率的城乡差距略有缩小（城市23.0/10万，农村25.6/10万）。目前为止手术治疗被认为是唯一的根治手段，然而，多数胃癌确诊时已经到了肿瘤不可切除的阶段[无法手术切除的标准包括:1.局部晚期 a影像学检查中高度怀疑或经活检证实存在3或4级淋巴结转移，b主要大血管被肿瘤侵及或包绕；2.存在肿瘤的腹膜种植转移或远地转移（其中包括腹水细胞学检查阳性）][2]。胃癌的5年生存率比较（详见表1）[3]。国内亦有相关研究[4]，该项回顾性研究发现，胃癌各期的5年生存率分别为92.0%、71.3%、30.4%和5.7%，且其各个分期之间生存率存有显著的统计学差异。
在可切除的I一Ⅲ期患者中将近一半左右出现术后复发、转移（以腹膜转移较常见）进入晚期。这些晚期肿瘤患者不能手术彻底切除，无法治愈，以化疗为主的内科综合治疗方法可能获得减少症状、控制肿瘤进展速度、提高生活质量以及延长生存期的效果，但目前尚无晚期胃癌治疗的标准方案[5]。在本文中,我总结了目前临床中晚期胃癌的几种常用的治疗手段，并对无法实行手术切除的胃癌的治疗进展做一综述。
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2.治 疗
2.1 化疗
对于不可切除的晚期胃癌患者,通常主要采取姑息性化疗,但在大部分的三期试验中这些患者的中位生存期（仅为10-12个月），通常和那些已有远地转移的患者相类似。随着姑息性化疗效果的提高，几个小规模的二期临床试验提出了研究那些原来无法手术切除，但在诱导化疗后再行手术切除，这类病人的临床治疗效果是否能得到提高？这些无法手术切除的肿瘤的界定并不十分统一，但其中大部分都有或周围器官受累或出现淋巴结包绕主要大血管,或是肿瘤体积较大的N2期疾病，再或者是出现腹膜种植。在经过3-4个月的双周期或三周期化疗后,有70-85%的患者能够经受开腹探查术,约60%可能耐受施行R0切除(包括D2 +淋巴清扫术)。这类病人的中位总生存期是14.6-31.8个月，3年总生存期率为27-42%。[6-9]这主要针对cT4N1-3M0的晚期胃癌患者。大部分AGC患者通过化疗，能够缓解症状并获得生存益处[10，11]。临床应用中已有几种疗效肯定的药物，其中就包括5-FU、丝裂霉素、顺铂、依托泊苷、伊立替康、紫杉醇、多西他赛、奥沙利铂等[12-14]。在上世纪八十年代初，FAM方案(5-FU+多柔比星+丝裂霉素)曾被认为是治疗AGC的金标准[15]。有研究比较单药5-FU、5-FU+多柔比星与FAM三种方案之间的疗效，结果显示其总生存期之间无明显差异[16]。相比较而言，5-FU单药方案则不如多药联合方案获的反应率高。在21世纪早期, VanCutsem和他的同事们[17]发现了多烯紫杉醇+顺铂+氟尿嘧啶(即DCF方案)这一方案在胃癌的客观缓解率、时间进程和整体生存方面的优势，并且曾一度成为西方国家作为胃癌化疗的参考。然而,高毒性概要文件限制了常规使用贴现为主精心挑选,病人良好的性能。针对FAM、ECF（表柔比星、顺铂、5-FU）、FAMTX（5-FU、多柔比星、甲氨喋呤）、5-FU联合顺铂、ELF（依托泊苷、甲酰四氢叶酸、5-FU）、MCF（丝裂霉素、顺铂、5-FU）等几种方案的的疗效的随机试验。结果显示，其中ECF方案的OS和生活质量较其他方案更佳[18-21]。来自德国的一项III期临床试验显示，氟尿嘧啶、四氢叶酸和奥沙利铂（FLO）联合方案的中位无病生存期改与氟尿嘧啶、四氢叶酸和顺铂（FLP）方案相比为（5.8个月vs3.9个月），且不良反应发生率显著降低[22]。而其中位总生存期之间则不存在显著差异（10.7个月vs 8.8个月）。在老年（65岁以上）患者中，FLO和FLP的缓解率分别为（41.3%vs16.7%），较之有明显优势，相应的无病生存期（6.0个月vs3.1个月）、总生存期（13.9个月vs 7.2个月）也显著延长。在另一项多中心III期临床研究中评估了（DCF）多西他赛、顺铂和5-FU方案，445例初治晚期胃癌患者随机分为两组，一组给予DCF三周方案治疗；另一组用CF方案（顺铂、氟尿嘧啶）治疗[23]。其中DCF组的肿瘤进展时间较CF组明显延长（5.6个月vs 3.7个月，p<0.001）、中位总生存期也明显延长（9.2个月vs8.6个月，P=0.02）、反应率明显升高（37%和25%）[23]。因此，自2006年起美国FDA批准DCF方案用于治疗以前未经化疗的晚期胃癌，其中包括胃食管结合部癌。相继也有研究表明：AGC患者DCF治疗后的预后要优于ECF等其他方案[24]。但是，DCF方案的骨髓抑制和感染的并发症的发生率也相应较高。
针对DCF的各种改良方案也应运而生，在众多AGC的临床试验中也得到验证，他们具有更好的耐受性，对于疾病的预后较DCF方案无明显差异[25-42]。在一项II期随机临床实验中，三药联用：多西他赛+奥沙利铂+5-FU方案较之两药安全性更高，且具有更高的疾病进展时间TTP,缓解率RR和总生存期OS(分别为7.7月，47%和15月)，两药：多西他赛与奥沙利铂联用（TTP、RR、OS分别为4.5月，23%和9月），与之相对应的多西他赛+奥沙利铂+5-FU方案较之多西他赛+奥沙利铂+卡培他滨方案(分别为5.6月，26%和11月)优势更明显[27]。有试验比较了卡培他滨或氟尿嘧啶以及奥沙利铂或顺铂用于晚期胃癌疗效和安全性[28].结果显示，对于初治的AGC患者，卡培他滨和奥沙利铂分别与氟尿嘧啶和顺铂疗效无明显差异。其中奥沙利铂的中、重度中性粒细胞减少、脱发、肾脏毒性和血栓栓塞发生率较顺铂低，但中、重度腹泻和神经病变发病率则高。而5-FU和卡培他滨的毒性则无明显差异。DCF的骨髓抑制和消化道反应较重，这也使得DCF方案无法成为全球化的标准治疗方案。另一项初治的晚期胃癌患者随机III期研究，结果显示，XP方案比FP方案缓解率高（41%vs29%）和总生存期长（10.5个月vs 9.3个月），中位无进展生存期二者之间无明显差异（5.6个月vs 5.0个月）。以上结果说明，卡培他滨治疗AGC的疗效与5-FU无明显差异[29-31]。
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2.治 疗.........3
3.毒副反应.........13
4.总 结.......14
3.毒副反应
目前大多数临床工作者都对于同步放化疗能明显提高胃癌患者生存率这一说法表示肯定，同时同步放化疗的毒副反应也随着同步放化疗的治疗地位的提高受到越来越多人的关注。INT-0116试验的结果显示出现了3-4级毒性反应的病人占总人数的75％，其中尤以白细胞减少、恶心、呕吐、腹泻等症状最为常见，还有近17％的病人因严重的毒副反应而未能完成治疗，也有1%（3例）的患者因治疗相关毒副反应死亡。从这一试验中可以看出同步放化疗的毒副反应的大致情况。那么，是否就能说同步放化疗不安全呢？Tormo及Hughes等均有研究肯定了 INT-0116实验中所采用的放化疗方案的安全可行性[86，87]。而在另一项临床研究（ARTIST trial）中[88]，同步放化疗组出现严重血液毒性（4级白细胞减少）的比例仅为4.8%，未出现3级以上的胃肠道反应，而因治疗相关副反应出现死亡的仅出现一例，值得一提的是：同步放化疗组有近35%的患者在推迟治疗或减少剂量后，其治疗相关副反应也明显减少。
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总 结
在过去的数十年中胃癌的治疗一直在快速发展，民众的就医、自我保健意识也在逐渐增强，以及诊断技术的更新换代，胃癌的早期诊断率也在稳步提升，但因经济、文化、幽门螺杆菌感染、吸烟和高盐饮食等胃癌发生的危险因素的影响，仍有大量的胃癌初诊时已无法手术切除；对于那些身体情况较好的（如：cT4N1-3M0）晚期胃癌患者，尽管分期较晚，仍可采用一些手段如新辅助放化疗降期后再予手术切除；而对于那些身体素质较差，或者初诊就存在远处转移的患者，可行姑息性放疗+同期以氟尿嘧啶或紫杉醇为基础的放化疗，虽然目前尚无明确的金标方案，但几种常用的胃癌化疗方案可供选择，主要包括 4 类：1）氟脲嘧啶及其衍生物：5-Fu、卡培他滨、S-1 等；2）紫杉类：紫杉醇和多西紫杉醇；3）铂类：奥沙利铂以及顺铂；4）拓扑异构酶Ⅰ抑制剂：伊立替康。以上几种常用化疗药物，现已有部分Ⅲ期研究结果公布，但尚未找到公认的、优势明显的标准治疗方案。目前为止基于铂类和氟尿嘧啶的化疗仍具有十分重要的地位,而对耐受良好的病人，则可以考虑增加一个蒽环类药物或紫杉类药物的三联疗法。这种治疗方案提供了近 30%-50%的反应率和 9 -11 月总体中位生存。在选择放疗方案的时候需注意：两细胞毒药物联用方案因低毒性为首选。三种细胞毒药物方案对于 KPS评分高/ECOG 评分低的可耐受且能定期评估毒副反应的患者仍可选,在一些一线方案失效的情况下可选择一些替代的二线方案化疗。
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参考文献（略）