第一章天然药物苦参碱的应用研究进展
引言
消化道肿瘤是临床上最常见的恶性肿瘤，其患者分布非常广泛，尤其在发展中国家具有更高的发病率和死亡率。临床治疗肿瘤，西医一般采用手术治疗、放射治疗、化学治疗等。传统治疗恶性肿瘤的化疗药物在体内呈全身性分布、选择性差、且毒副作用大，所以在杀灭恶性肿瘤细胞的同时也不可避免地损伤正常细胞，产生极为严重的毒副作用。因此，从天然药物中寻找高效、低毒的新型抗肿瘤药物，在不伤害正常细胞和组织的前提下，使用对癌细胞选择性更强的药物，使化疗更方便、安全的实施，是该领域今后研究的热点。
苦参碱（Matrine, Mat)是广泛存在于豆科槐属植物苦参(SophoraflavescensAit.)或豆科植物广豆根(^Sophora subprosstratae)中的一种生物碱["，于1958年首次被分离和确认。长期的临床应用结果证明苦参碱在中枢神经系统、心血管系统、抗病毒、抗炎、免疫调节及抗肿瘤等方面具有重要的药理活性和应用前途。针对苦参碱广泛的药理活性，人们在对苦参碱体内过程及药理作用进行了解的同时，也加大对其制剂及剂型方面的研究。下文首先主要就苦参碱的体内过程、药理作用及制剂研究进展做详细介绍。
第一节苦参碱的研究概况
1.1体内过程
药物从进入机体到排出体外这一过程称为体内药物过程，具体包括吸收、分布、代谢及排泄四个环节。这一过程在口服制剂的研究与评价中具有重要的应用价值，可为设计给药方法或改良制剂提供可靠的基础，也在给药方案的设计指导、人体生理及病理特征对吸收和代谢的影响及相互作用之间发挥着重要作用。
此外，庞志功等使用灵敏度高的MAA试剂荧光法，研究了苦参碱经兔口服的药代动力学特征。结果发现苦参碱在兔体内的处置过程为二房室模型，吸收快，消除慢，且能够很好的吸收。祝经平等用液相色谱法测定了家兔静脉恒速注射苦参碱后的血衆内浓度，并对苦参碱不同剂量组进行药代动力学研究。结果表明，苦参碱在家兔体内的药代动力学符合二室开放模型，与上述实验结果相似。Beagle犬经苦参碱灌胃与静脉注射的消除半衰期基本相当，该药吸收分布快，血药浓度初期下降较迅速而末期缓慢。与氧化苦参碱相比，苦参碱在犬体内分布较广。
1.2药效动力学
王晓红等研究发现苦参碱的效应明显滞后于血药浓度，即效应并不与血药浓度直接相关，而与效应室浓度呈良好的相关性，两者之间的关系符合S形Emax模型。考察苦参碱在不同剂量范围内的药效学性质，结果发现20、 40mg/kg苦参碱的药效学参数无明显变化，说明其药效学性质为非剂量依赖性。
2苦参碱的药理作用
苦参碱具有广泛的药理作用和生物活性，在临床可用于多种疾病的预防与治疗。目前对苦参碱的研究主要集中在中枢神经系统、心血管系统、免疫系统、对肝脏作用及抗肿瘤作用几个方面。
2.1中枢神经系统作用
现代研究证实，苦参碱对中枢神经系统具有镇静、镇痛、解热降温等多种药理作用。罗学娅等[121采用小鼠醋酸扭体法及热板法，观察了小鼠用药后扭体反应数、添后足潜伏期及脑组织NO含量的变化。结果显示苦参碱经小鼠侧脑室注射后可显著减少扭体反应数，并呈量效关系。考察该过程发生的机理，发现苦参碱的镇痛作用部位为中枢神经，镇痛作用可能与影响Ca2+内流和减少NO生成有关。
甘氨酸(GLY)是一种抑制性神经递质，主要分布在中枢神经系统尤其是脊椎。脊髓前角内闻绍细胞为GLY能神经元，其对运动神经的活动呈负反馈抑制。7-氨基丁酸(GABA)是哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制性神经递质，具有镇静、抗惊厥、稳定神经及肢体活动的作用。耿群美等通过苦参碱、氧化苦参碱小鼠腹腔注射后，测定小鼠脑中GLY及GABA的含量，结果表明二者的中枢抑制作用是提高脑中神经递质所致。
苦参碱可以抑制酵母菌所致的小鼠直肠升温作用，与阿托品和羟甲基麦角酰胺合用后仍具有降温作用，而与多巴胺受体拮抗剂氟哌啶醇合用后降温作用消失。此外，有资料报道苦参碱和多巴胺均具有显著降温作用，可推测苦参碱除了对产热过程直接作用外，还具有多巴胺能样活性。
3毒理作用…………………6
4苦参碱制剂研究现状…………….7
5临床应用…….10
6问题与展望………………11
第二节研究背景及立题依据…….11
1研究背景及存在的问题…………..11
2立题依据及课题研究构思设计……………13
第二章单因素试验优选苦参碱pH敏感磁性凝胶小球的制备……………20
1仪器与试药……………..20
2苦参碱pH敏感磁性凝胶小球的制备及工艺优选……………21
3苦参碱pH敏感磁性凝胶小球的性能研究…………23
4讨论………..37
第二节苦参碱pH敏感磁性凝胶小球质量控制方法考察……………..38
1仪器与试药……………..38
2方法与结果…………..39
3讨论…………….44
第三章苦参碱磁性缓释颗粒的制备工艺及性能研究…………..46
1仪器与试…………….46
2苦参碱磁性缓释颗粒的制备工艺………….46
3结果………………..…….51
4讨论……………………55
第四章苦参碱颗粒的研究……………56
第一节苦参碱颗粒的制备工艺研究…………….56
1仪器与试药……………….56
2苦参碱颗粒的制备………………56
3苦参碱颗粒物理性质研究…………..60
4讨论………………62
第二节苦参碱颗粒质量标准及质量标准起草说明……62
苦参碱颗粒质量标准…………..62
原辅料质量标准……………..64
苦参碱颗粒质量标准起草说明…………64
第三节苦参碱颗粒初步稳定性研究…………..72
1材料与试药………..72
2方法与结果………………72
3 讨论…………….. 74
参考文献…………….75
小结及其下一步工作设想……………..76
小结及其下一步工作设想
本课题以苦参碱为药物，针对传统剂型的不足与缺点，对苦参碱制剂进行了相关的开发研究，制备的三种制剂为：苦参碱pH敏感磁性凝胶小球、苦参碱磁性缓释颗粒及苦参碱颗粒。
苦参碱pH敏感磁性凝胶小球在胃内释放药物量少，到达肠道部位后药物释放量增大，以高浓度作用于病变部位，减少药物毒副反应。此外，该体系具有磁响应性，可在外加磁场作用下富集于病变部位，药物以受控的方式作用于肿瘤组织的细胞或亚细胞水平，提高药物作用效果。此外，我们还利用壳聚糖和Fe304纳米粒制备了一种磁性缓释颗粒，旨在解决苦参碱在机体内分布广泛这一问题。口服给药后，能在外磁场的诱导下定向浓集于病变组织，Fe304纳米粒与药物同时缓慢释放发挥抗肿瘤作用。苦参碱颗粒制剂主要是针对苦参碱原料药在空气中易吸潮变色，药物稳定性不强这一问题。以上三种苦参碱制剂可弥补现有苦参碱剂型方面的不足，将靶向治疗与缓释释放集合于一体，填补了国内外在抗肿瘤研究方面的空白，为天然药物苦参碱作为抗肿瘤药物制剂的研究开发展现了广阔的应用前景。
由于时间所限，该实验存在着诸多不完善的地方，在以下方面我们将做进一歩的研究：
(1)以上苦参碱制剂的体内药代动力学资料匮乏，因此，在进一歩研究中，我们将对苦参碱pH敏感磁性凝胶小球、苦参碱磁性缓释颗粒及苦参碱颗粒的体内药代动力学进行考察，通过检测苦参碱在动物模型的血药浓度，绘制血药浓度-时间曲线图，阐明苦参碱吸收、分布、代谢和排泄等过程的动力学特征，并根据数学模型提供重要的药物动力学参数，为药理学、毒理学、药效学提供参考资料。同时考察单次给药和多次给药后该制剂的药物动力学行为，并与已上市的苦参碱传统制剂比较，为苦参碱制剂应用于临床提供依据。
(2)对苦参碱颗粒做进一步的探索研究，对其稳定性进行评价，考察高温、高湿和强光照射等因素对苦参碱颗粒稳定性的影响，同时进行加速试验和长期试验。为苦参碱颗粒的生产、贮藏及运输提供理论依据，为临床应用提供必要前提和理论依据。进一歩完善苦参碱颗粒的相关药剂学、药效学、毒理学等研究技术资料，为申报新药奠定实验研究基础。
(3)本课题尚需进行苦参碱pH敏感磁性凝胶小球及苦参碱磁性缓释颗粒的药效学及毒理学实验研究，以便为进一歩丌展临床实验提供完整资料。
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