引 言
缓控释制剂是可以控制药物输送速度和周期的剂型/配方或对身体特定位置祀向作用的制剂。与普通制剂相比，缓控释制剂能提高药物生物利用度、降低毒副作用、提高治疗指数等，成为药学领域的研究热点。目前国内外不少学者已使用有机溶剂制备缓控释制剂，但有机溶剂扩散性差，反应时间较长，且过多依赖表面修饰以控制药物吸附量和释放速度技术难度大。
超临界二氧化碳(supercritical carbon dioxide, SCCO2)优良的溶剂强度和零表面张力特性，能将溶质输送至大于其分子本身的任意空间。以此原理为基础，使用超临界流体沉积方法(supercritical fluid deposition, SCFD)，用绿色溶剂scCO:溶解目标药物分子，将其输送到介孔氧化娃载体的纳米级孔道中，通过物理化学吸附作用将药物沉积组装，再经减压相变实现药物和C02分离。制备得到药物/基材缓控释制剂。制备缓控释制剂的关键问题为实现药物担载量可控、释放速率可控。使用SCFD方法，可以利用介孔材料纳米孔道的限域机制，实现同时具备药物担载量可控、释放速率可控，基材对人体无害的缓控释药物微粒的绿色规模化制备。药物粒子在孔道内的存在状态、分散形式是影响担载量及药物释放的关键因素。本文将探索应用超临界流体沉积方法进行布洛芬在介孔基材SBA-IS及MCM-41内的缓控释药物的制备，重点研究药物超临界溶液相平衡行为与热力学模型，如何通过改变操作参数实现纳米复合药物的可控制备，SCC02药物溶液在多孔材料纳米级孔道内的吸附行为与动力学机理，布洛芬/基材复合药物在特定环境氛围下的控制释放机制。目的为新的缓控释药物微粒制备提供理论指导和实验依据。
针对上述问题，本文首先测定了布洛芬在SCC02中的溶解度，并使用三个溶解度模型对实验数据进行关联。应用SCFD技术，改变操作条件，制备了一系列的布洛芬/SBA-15及布洛芬/MCM-41纳米复合药物。使用不同的表征手段对药物形态、担载量、及药物释放进行分析，找出影响沉积及释放结果的因素，改变操作条件实现可控制备。对于超临界流体沉积过程中的吸附动力学及特定氛围下药物的释放机制问题，选择合适的吸附模型及释放模型对实验数据进行关联，建立数学模型进行理论研究。
1文献综述
1.1缓控释制剂概念及制备方法
缓控释制剂是可以控制药物输送速度和周期的剂型/配方或对身体特定位置祀向作用的制剂。一般普通制剂属于“速释”型、吸收限制性的释药系统，在给药后很短时间内便释放，药物从系统中释放的速度大于该药物通过生物膜的吸收进入人体循环的速度。因此普通制剂给药起效快却维持药效的时间短，要维持长久的药效，须多次给药(如每R3-4次)。多次给药往往产生血药浓度“峰谷”现象，血药浓度高时易超过最佳治疗血药浓度，导致毒副反应，而血药浓度低时又往往达不到治疗所需的最低血药浓度，以致没有疗效。血药浓度波动性大，疗效不稳定。缓控释制剂能克服普通制剂的缺点，并能提高药物生物利用度、降低毒副作用、提高治疗指数等，成为药学领域的研究热点。《中国药典》对缓释、控释制剂的定义已有明确规定：缓释制剂指服药物在规定溶剂中，按要求缓慢的非恒定释放，控释制剂指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢恒速或接近恒速释放，两种制剂均要求每次用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药间隔时间有所延长。概括的说，缓释制剂系指用药后能在较长时叫内持续释放药物以达到长效作用的制剂。控释制剂则指可以控制药物释放的速度、方向和时间等。与普通制剂相反，缓控释制剂给药后，药物从控释系统中释放的速度小于药物通过生物膜吸收的速度，可以确保药物在体内具有平稳的血药浓度。缓释控释制剂它的特点可以归纳为：①对半衰期短的药物，可以拉长半衰期减少服药次数，避免频繁给药，减轻患者痛楚；②可以确保平稳的血药浓度，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用；③可减少用药剂量，可用最小剂量达到最大药效，提高药物利度。
1.2超临界流体技术
超临界流体是指压力和温度均大于临界条件的流体，物质处于超临界态后常表现出许多特殊的物化性质，如溶剂特性优越、简单改变压力或温度性质可调等。超临界流体输运技术是指使用超临界流体作为溶剂将前驱物溶解后输送至某种载体内的技术，主要利用其强的溶剂能力及高的扩散系数。超临界流体输运技术的基本原理可简述如下：(1)超临界流体作为溶剂将前驱物溶解，形成超临界溶液；（2)超临界溶液在载体中渗透、扩散和吸附；（3)载体对前驱物的吸附作用或是二者之间的相互作用，使得前驱物存在于载体上；（4)通过泄压，超临界二氧化碳与前驱物分离。根据前驱物与基材两者间不同的接触情况可以分为超临界流体浸渍方法及超临界流体沉积方法。如果前驱物和载体直接浸泡接触，称为超临界流体浸渍法(supercritical solvent impregnation, SSI)；如果前驱物不和载体（基材）直接接触，则称为超临界流体沉积法(supercritical fluiddeposition, SCFD)。
2布洛芬在scC02中溶解度的测量与计算............25
2.1溶解度测定研究进展..........25
2.2实验方法............26
2.2.1实验仪器及试剂.........26
2.2.2实验装置及流程..........27
2.3溶解度实验结果..........28
2.4溶解度关联.........31
2.4.1 Chrastil 方程...........31
2.4.2修IH的Mendez-Santigo and Teja 模型..........33
2.4.3基于溶解度参数的模型........35
2.4.4三个模型关联的结果与讨论..........38
2.5本章小结...........38
3沉积实验及表征部分...........40
3.1 实验方法..........40
3.2 实验内容......45
3.3实验结果分析..........45
3.3.1 基材表征结果........45
3.3.1 IBU/SBA-15 结果分析........49
3.3.2 IBU/MCM-41 结果分析.........59
3.3.3 SBA-15及MCM-41两种基材对比.........61
3.4 本章小结.......62
4超临界环境下的吸附机理及药物的释放机理研究........63
4.1超临界环境下的吸附机理研究.........63
4.1.1 吸附热力学.........64
4.1.2吸附动力学...........69
4.2释放动力学..........71
4.3本章小结.........77
结论.........78
参考文献..........80
结 论
本文应用SCFD法，选择布洛芬为模型药物，介孔娃SBA-15、MCM-41为基材，制备纳米复合药物。文中对缓控释药物制备的影响因素(如沉积时间、温度、压力、甜驱物浓度)、制备机理、制备过程中的热力学及动力学问题、药物在特定氛围下的释放机理进行了研究。得出如下结果和结论：
(1)使用高压可视平衡池测定到25°C-47°C，7.2MPa-15.6MPa之间布洛芬在CO2屮的溶解度可以高达7.299X 10-37.841X 10人在一定的温度下升高压力，布洛芬的溶解度增大；温度越高，压力对溶解度的影响越明显。应用Chrastil模型、Mendez-Santiago-Teja模型、溶解度参数模型來关联所测得的溶解度实验数据，关联的效果很好，AARD分别为 2.87%，3.53%, 4.390/0。
(2)选择沉积压力8-24MPa、温度25-50°C、时间6-48h、前驱物浓度在0.63-7.5g/L对布洛芬/SBA-15体系进行沉积实验研究。使用SEM、物理吸附及XRD分析发现布洛芬担载进入孔道内部。前驱物的浓度对于药物的担载量影响很明显，随着药物浓度的增大，药物的担载量也相对提高。而沉积压力、温度及时间对担载fi影响均存在最大值，分别为17MPa、37°C、24h时，担载量达到最大值36.96%。逃行重复实验，发现应用SCFD法制备IBU/SBA-15纳米复合药物有较好的重复性。
(3)将MCM-41及SBA-15两种基材对比，发现使用MCM-41作为裡材时，药物的担载量为31.92%，而相同条件下SBA-15作为基材时的药物担载量为36.96%。相比之下，MCM-41的担载量低于SBA-15，这是由于前者的孔径要比后者的小，故担载量较低。相比担载量来说，两种基材的释放平衡时间却差别很大。药物浓度为3.75及7.5g/L的SBA-15基材担载的两种样品分别在5h及2h达到释放平衡，而相同药物浓度下的MCM-41基材两种样品的平衡时问分别为50h及35h。对比SBA-15为基材的释放可知，以MCM-41为基材可以充分延长布洛芬的释放时，缓释效果好。
(4)固定操作温度，力为17MPa(/)=807kg/m3)，改变前驱物浓度使播材达到吸附平衡。使用Langmuir、修IK的Langmuir、及Freundlich吸附模型对吸附实验数掘进行拟合，对比三种模塑发现，三个模型的拟合误凌均在10%以内）；巾Freundlich模型的误差为9.26%，Langmuir吸附模型的误差为8.52,而修iH的Langmuir吸附模勒的误差最小为8.25%，二个模型相差不大。使用Langmuir及修的Langmuir吸附校对实验进行吸附动力学计算，在nMPa、37°C前驱物浓度为0.017molW时，布洛芬在scC02中的平衡浓度约为0.0105 mmol/m3scC02,时间约35000s。
(5)通过体外释放实验对制备的布洛芬/SBA-15进行释放，并使用释放模型对实验数据进行对比。可以发现，不同条件下制备的布洛芬/SBA-15基材，担载量友释放均存在一定的趋势。随着前驱物浓度的增大，担载量逐渐增大，药物的释放速率减慢，达到平衡时间也减小。而沉积压力、时间及温度对于担载量、释放动力学方程中常数及扩散系数《的影响，均存在最值，担载量及出现最大值0.6519,而扩散系数出现最小值0.2040，最长的平衡时间可以达到25h左右。
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