第一章文献综述
1.1肿瘤靶向药物控释体系
肿瘤作为严重威胁人类健康和致死率最高的疾病之一，似乎并不是无法治愈，相反可能通过迅速发展的科学技术和治疗策略被治愈，如纳米医药技术和靶向治疗。药物控释系统（drug delivery system, DDS)，是指通过生理学或化学法等任何可能的方式，调控药物进入体内的方式和在体内的分布，并将药物输送到病灶部位，通过可控的药物释放提高治疗效果、生物药效率。传统的制剂具有缺乏靶向性和循环时间短的缺陷，靶向药物控释体系则很好地克服了这两个问题。Poul Ehrlich在1913年提出了 "magic bullet"的概念，"魔弹"是肿瘤耙向药物控释体系最早的体现。肿瘤靶向药物控释体系是指通过被动靶向或主动靶向策略，将抗癌药物富集到肿瘤组织部位，经受体调节内吞或网格蛋白介导内吞等方式进入到细胞内释放药物杀死肿瘤细胞的一类药物释放体系。主要有两种：被动靶向和主动靶向，它们均能增强抗癌药在肿瘤细胞内的浓度同时避免对正常组织细胞的毒性。被动靶向主要指的是肿瘤细胞的增强渗透与保留效应（EPR effect) ，它指的是药物输送载体在肿瘤组织部位的浓度远高于组织细胞的现象。这主要是由肿瘤血管的滲漏和受损的淋巴排泄系统引起的。但是，被动靶向并不是万能的，如在胰腺癌、前列腺癌和易发生转移的肿瘤中，不存在或存在较弱的增强滲透与保留效应。此外，"PEG困境",指的是一些PEG修饰的载体的内吞效率比未被PEG修饰的载体的内吞效率低，也大大的阻碍了EPR效应的应用。在这些情况下，主动耙向能够有效的将药物制剂输送到肿瘤细胞内从而克服上述的问题。主动靶向一般指：刺激响应性载体和特殊靶向基团的载体，分别基于肿瘤细胞微环境的特殊性质和特殊的配体-受体作用。由此可见，肿瘤靶向药物控释体系具有明显的优势，如增加药物在体内的稳定性、延长药物在血液中的循环时间、提高药物靶向性和针对性和降低对组织细胞的毒性等，因而被广泛应用于肿瘤治疗领域。
1.2纳米载体在抗肿瘤药物控释领域中的应用
前面提到，Poul Ehrlich在1913年就提出了"magic bullet"的概念。这是因为传统的化学药物治疗肿瘤，是通过静脉注射给药使得抗癌药物在整个人体内分布，而不是有效地富集到肿瘤组织周围。这不仅降低了药物的生物利用度，而且对人体正常组织细胞有毒副作用。因此，传统的化学药物疗法效果不佳。"魔弹"概念的提出，使得全世界科学家都在思考和设计肿瘤靶向输送药物来治疗癌症。这种思路就是，将抗癌药物通过药物载体的耙向基团特定地输送到肿瘤沮织细胞外环境而大量富集，不仅提高了肿瘤细胞周围的药物浓度，而且大大减少了对正常组织细胞的毒副作用。纳米载体因其独特的物理化学特性，成为这一领域的研究热点。基于靶向类别，肿瘤靶向的纳米载体主要有：被动靶向载体（EPR effect),主动靶向载体（Active targeting)以及刺激响应型纳米载体(Stimuli-responsive)。
第二章荧光共聚酸酐的制备与表征.......19
2.1引言........19
2.2实验部分.........20
2.2.1实验材料..........20
2.2.2实验设备..........20
2.2.3荧光共聚酸酐的合成...........20
2.2.4荧光共聚酸酐P(dCPS:SA)的表征.........21
2.3结果与讨论........22
2.3.1共聚酸酐P(dCPS:SA)的合成与表征.......22
2.3.2共聚酸酐P(dCPS:SA)的荧光特性..........26
2.4本章小结........27
第三章荧光共聚酸酐纳米粒子的制备、表征及在细胞成像和药物控制释放.......29
3.1引言......29
3.2实验部分.......30
3.2.1实验材料........30
3.2.2实验设备.....30
3.2.3荧光聚酸酐（PA)纳米粒子的制备.......31
3.2.4荧光聚酸酐载药纳米粒子的制备.......31
3.2.5荧光聚酸酐纳米粒子的形态表征.....31
3.2.6荧光聚酸酑纳米粒子的体外释药实验......32
3.2.7荧光聚酸酐纳米粒子和载药纳米粒子细胞毒性实验.......34
3.2.8荧光聚酸酐纳米粒子的细胞胞吞实验.....35
3.3结果与讨论..........36
3.3.1荧光聚酸酐纳米粒子制备条件的探索研宄.......36
3.3.2荧光聚酸酐纳米粒子的形态及荧光性质表征.......39
3.3.3荧光聚酸酐载药纳米粒子的体外释药行为研究......41
3.3.4荧光聚酸酐纳米粒子的细胞毒性.......43
3.3.5荧光聚酸酐纳米粒子的细胞内吞行为..........45
第四章结论.........51
参考文献.........53
第四章结论
本文主要合成了荧光聚酸酐P(dCPS:SA;)，考察了影响纳米粒子形成的条件和成功制备了荧光聚酸野纳米粒子，重点考察了荧光聚酸軒P(dCPS:SA)纳米粒子载药和释药行为，并研究了其作为自身荧光探针在细胞成像中的应用，主要得到以下重要结论：
1、在聚合物浓度（50mg/mL),超声时间3分钟，超声功率为450W， PVA浓度为1% (W/V),分散相和连续相比为10的条件下，成功制备了 120 nm左右的荧光聚酸野纳米粒子。荧光聚酸肝纳米粒子的尺寸为122.2 nm,其多分散性为0.015，表面电荷为负值（大约-5.29mV)。此外，乳化法制备的荧光聚酸軒纳米粒子在紫外和蓝光的激发下依然分别可以发出强烈的蓝光和绿光。
2、荧光聚酸肝纳米粒子对紫杉醇的包载明显高于对D0X.HC1的包载，且包封率也较高。这可能是因为紫杉醇为疏水药物，与PA具有良好的相容性，在载药时与聚酸野分散均匀，在制备的过程中，损失较少因而较多的被载入聚酸肝纳米粒子。
3、PTX/PANPs的药物释放行为与DOX/PANPs的明显不同。对于DOX/PANPs体系，其DOX在pH=7.4的PBS溶液中的释放速率明显快于PBS pH=5.8中的释放速率，这是由于聚酸酐的酸抑制效应造成的；而对于PTX/PANPs, PTX在最初5天之内呈现出在pH=7.4的PBS溶液中释放速率快于PBSpH=5.8中的释放速率，而之后则表现出明显pH响应性行为，这可以用聚酸酐的酸抑制效应和聚酯的降解共同来解释。
4、荧光聚酸酐纳米粒子具有良好的生物相容性，同时具有很强的荧光探针效果，但是具有很低的细胞内吞效率。较大的尺寸、偏负的表面电荷和残留的PVA三个因素的共同作用致使荧光聚酸肝纳米粒子具有极低的细胞内吞效率。
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