第一章文献综述
1.1药代动力学特征预测在新药研发中的作用
定量构动关系研究是以分子描述符为基础，通过数学模式探讨化合物分子的结构性质与其在人体A D ME 等药代动力学参数之间的定量关系，利用所找到的定量关系来预测新化合物的药代动力学参数。在药物研发早期进行Q SP R 研究的优势在于，在药物进入临床前能够根据化合物的结构预测其体内的药代动力学性质，从而可以减少化合物筛选的试验研究，提高研发成功率，减少研发所需的时间和金钱。
众所周知，新药从设计、筛选淘汰、临床前药效和安全性评价，到临床研究以及上市后再评价的传统开发模式通常需要花费至少8亿美元和数十年的时间。然而，新药研发的成功率并不高。据统计，在3×10 4 个新化合物中有2×1 03 个可进入临床前研究，2 00 个可进入I期临床试验，40 个可进入I I期临床试验，12 个进入I I I期临床试验，8个可获批准上市，仅有1个在投资上具有良好收益[3]。药物研发的时间和金钱成本，有相当一部分是由研发过程的高淘汰率所造成。其中，不良的药代动力学性质现已成为许多有前景的先导化合物在后期临床研究中遭淘汰的主要原因。
从药物发展来看，药物代谢和动力学基础研究进展常带动新药的发展。可以说每个新药的出现，特别是结构改造的成功，都显示出药物代谢和动力学研究的重要性。如早期发现的有效心血管药物普萘洛尔、抗菌药萘啶酸、二氢吡啶钙拮抗剂硝苯地平和抗真菌药咪康唑分别被后来的阿替洛尔、氧氟沙星、氨氯地平和氟康唑所取代和超越，成为更具有特点的药物。国外的这些成功经验说明，药物代谢和动力学的研究在创新药物中能为药物设计提供新思路，为评价新药提供有价值的信息。目前药代动力学的理论也已经被制药界、药政管理部门、医疗机构广泛采纳并用于新药研发、评价与应用。
1.2药代动力学特征预测模型的研究进展
Q SP R 方法试图获取药物分子结构性质与体内药代动力学特征之间的关系。经过验证的模型一旦被开发，将有助于预测新化合物的PK 特征，或从化合物分子库中筛选具有药代动力学特征的药物。这种作为初始筛选候选化合物的方法，其主要目的是尽量减少动物的使用。建立药物理化性质与各种药代动力学参数，如生物利用度，血浆蛋白结合率，表观分布容积，清除率及半衰期等Q SP R模型的研究在近年来得到了很大的进展。这些研究涵盖大范围各种药物的建模（G e n e ra l Mo d e l），以及具体到某一类药物包括头孢类抗生素、皮质激素类固醇以及喹诺酮类药物等的建模（L oc a l Mo d e l)。
在构建大范围各种药物的Q SP R 模型研究方面，A nd r e ws CW等运用线性回归方法对59 1种化合物的人体口服生物利用度建立了由8 5个分子结构描述符构成的线性回归模型。使用实验数据所生成的模型，其多元判定系数R 2为0.71 。研究指出，相比实验数据本身约12 %的误差，模型平均18 %的预测误差是合理的。另一方面，研究给出了分子结构中对生物利用度具有重要影响的特征，包括非氢原子、氢键给体、4-氨基吡啶、苯醌等。该研究所得结果能够指导药物研发者通过分子结构来提高人体口服生物利用度。G ha f ou r ia n T[1 4]等构建了12 9 种药物人体表观分布容积（vo l u me of di s t r ib ut i on ，V d)与体外理化性质，包括脂溶性L og P以及解离度p K a在内的Q SP R 模型。研究结果表明，解离度pK a（>7）显著影响碱性药物的Vd 。
第二章药代动力学特征预测模型的构建方法.....................13
2.1数据的收集..........................................................................13
2.1.1药代动力学数据...............................................................13
2.1.2理化性质数据...................................................................14
2.2模型的构建.......................................................................15
2.2.1散点矩阵图.....................................................................15
2.2.2曲线拟合.......................................................................16
2.2.3自变量相关性分析.......................................................16
2.2.4多元线性回归............................................................16
2.2.5模型假定成立的检验...................................................17
2.2.6模型预测能力的验证........................................................18
第三章药代动力学特征预测模型的构建结果.......................19
3.1数据收集结果........................................................................19
3.1.1药代动力学数据收集结果.............................................19
3.1.2理化性质数据的收集结果...........................................25
3.2预测模型的构建结果..............................................................28
3.2.1药代动力学参数与理化性质的散点矩阵图......................28
3.2.2药代动力学参数与理化性质的曲线拟合结果.....................32
3.2.3各理化性质的相关性分析结果......................................... 37
3.2.4逐步多元回归分析结果......................................................38
3.3基于理化性质的A U C∞模型的验证........................................47
3.3.1模型假定成立的检验............................................................48
3.3.2模型预测能力的验证..........................................................52
3.4讨论.............................................................................................55
第四章结论及展望..........................................................................60
参考文献.................................................................................................62
第四章结论及展望
药代动力学特征预测研究能够在新药研发的早期给药物研发者及审评者提供决策支持。中国的制药企业在今后几年里将加快以创新和仿创相结合的药物研发工作。对此，预测药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学特征以及其可能产生的生物活性，包括有效性和毒性等参数，对于药品的研发将起着决定性的作用。
本论文在收集2 1种氟喹诺酮类临床I期药代动力学特征参数数据及理化性质数据的基础上，构建了此类药物基于理化性质的药时曲线下的面积A U C∞预测模型。经过逐一剔除法验证，模型的预测能力达到8 0%以上。该模型的建立有希望应用于新药研发前通过分子体积(MV )及碱性解离度(pK a2 )对氟喹诺酮类药物药时曲线下的面积进行预测，通过及时淘汰可能在临床阶段显示不佳药代动力学性质的先导化合物，节约研发费用、时间和成本，缩短药物研发周期，降低研发风险，从而加快新药研发速度。本论文创建的模型未见文献报导。下一步的工作是结合临床实验的数据对模型进行验证。这方面的研究有待深入。
此外，本论文运用散点矩阵图判定离群值、曲线拟合确定显著性变量为现有多元线性方法构建氟喹诺酮类药物理化性质与药代动力学模型的应用改进。进一步结合生理参数构建生理药代动力学模型，能够使药物研发者在深入了解药物的作用机制的基础上应用相对少的资源做出快速有力的决策。Jo n e s H M等使用文献和辉瑞公司的例子说明了在药物研发阶段中如何使用生理药代动力学模型提高研发效率，减少所需的动物实验，以及增加对药代动力学参数的理解。在国外，生理药代动力学模型在药物研发和监管中的应用已逐渐成熟。这反映了过去十几年通过体外数据预测人体药代动力学特征，以及专门的软件平台和相关数据库的可获得性所取得的重大进展。预测的最终目标是仅通过模拟、体外以或理化性质实现药物动力学特征的预测，以减少通过动物实验来进行这方面的研究。在未来的几十年，这项工作将会取得进展。然而，对科研工作者来说将依然是一项重大的挑战，任重而道远。
在我国，药代动力学特征预测研究虽然起步较晚，但已呈现出良好的发展态势。由于生物体系的复杂性和某些药物的药代动力学特征的特殊性，药代动力学特征预测还不能很好地解释许多现象。但现有的研究已提供了大量有关药物结构/理化性质与药代动力学性质之间定量关系的资料，有助于更深入地了解药物的药代动力学特征与结构之间的联系。药代动力学特征预测为计算机辅助药物设计提供了有效手段，有助于在新药开发过程中对化合物进行快速的高通量筛选，并能够对临床试验的设计进行指导，以达到提高药物研发效率和安全性、降低药物研发成本的目的。
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