第1章绪论
2005年，美国与药物传递技术相关的药物销售金额超过641亿美元，预计到2011年将达到1535亿美元。随着该技术的迅猛发展，关于药物传递系统的研究聚焦在发展一种安全、有效、有特性的理想药物传递技术上面。药物传递研究的最终目标是将药物高效、无副作用地传递到目标位置。通过应用纳米技术，以及材料科学和新生物医学，这一目标已经部分实现了。
两亲性嵌段共聚物一般是指分子结构中同时含有亲水链段和疏水链段的嵌段聚合物，而双亲水性嵌段共聚物 (DoubleHydrophilicBloekeopolymers，DHBCs)是一类特殊的两亲性嵌段聚合物，它通常由两种分别具有不同化学性质或环境响应性的水溶性链段组成。一般情况下，双亲水性嵌段共聚物中的每一个嵌段都具有较低的相对分子量，在适当的条件下可完全溶于水，与普通水溶性聚合物的性质相似。通常双亲水性嵌段共聚物中的一个嵌段具有良好的溶解性，可以促进聚合物的溶解和分散，而另一个嵌段的溶解能力往往受到外部环境条件(如pH值、离子强度或温度等)的影响，使其能从亲水性向疏水性转变，成为两亲性嵌段共聚物。通过底物诱导或者和带有相反电荷的小分子、金属离子及高分子链进行络合形成聚离子复合物，双亲水性嵌段聚合物也可转变为典型的两亲性嵌段聚合物。
值得注意的是，两亲性嵌段聚合物可在溶液中自组装形成胶束，但是其自组装过程中需使用有机溶剂，而双亲水性嵌段共聚物受外部环境诱导自组装的过程可在完全亲水环境下进行，避免使用任何有机溶剂。另外，相比两亲性嵌段聚合物，双亲水性嵌段聚合物具有更丰富的自组装形态、更大的结构可调性，且其组装行为往往具有外部环境(pH值、离子强度或温度)响应性。双亲水性嵌段共聚物基本的溶液行为极大地依赖于它们的化学结构或通过刺激响应性来体现。由于溶液pH值，离子强度或温度的改变，大多数双亲水性嵌段共聚物显示出独特的特性来改变其链的构像并且发生自组装。另外，双亲水性嵌段共聚物通过静电作用、氢键或其它次级作用与表面活性剂、聚电解质复合物和生物大分子等不同大分子的结合为新型官能团化纳米结构的构建开辟了新的路线。作为一类新型的两亲性嵌段共聚物，双亲水胜嵌段共聚物已经引起了人们广泛的重视。近年来，由于双亲水性嵌段共聚物特殊的溶液性质和自组装行为，良好的水溶性，可与熟知的嵌段共聚物特异性结合以及具有与其它纳米尺度嵌段的可控相互作用的能力等特殊优势而受到了广泛关注。其应用领域主要包括药物及基因载体系统的构建，结果规整的纳米粒子的制备，生物矿物化模板，生物反应器等。当然更广泛的潜在应用价值还有待于进一步的深入研究。
第2章聚乙二醇一b一聚(氨基己内酷)的合成........................ 19
2.1引言............................................................................... 19
2.2实验部分........................................................................................ 20
2.3实验结果与讨论........................................................... 23
第3章甲氧基聚乙二醇一b一聚(氨基己内酷)溶液…………......... 31
3.1引言..................................................................................... 31
3.2实验部分........................................................................ 31
第4章甲氧基聚乙二醇一b一聚.......................................... 41
4.1引言............................................................................................ 41
4.2实验部分................................................................ 42
4.3结果与讨论............................................................................... 48
第5章全文总结.................................................................................... 64
参考文献................................................................................. 66
第5章全文总结
全文主要针对生物医用药物和基因载体的基本要求和发展趋势展开研究，首次制备了基于官能团化聚己内醋的pH响应性双亲水性嵌段共聚物。重点研究了不同组成的聚合物的稀溶液性质，并考察了该聚合物作为模型药物甘草酸单按盐(AMG)药物载体的初步应用。探索了载药纳米粒子的制备条件以及缓释性能。通过不同测试手段考察了制备过程中各种因素对载药纳米粒子载药量、包封率、粒径及表面电荷的影响。通过体外细胞实验研究了载药纳米粒子的生物学特性。
(l)以Sn(Oct):为催化剂，由mPEG大分子引发剂引发4一氨基甲酸节基醋一于己内酷单体开环聚合，并在酸性条件下水解脱去Cbz保护基团，成功制得新型甲氧基聚乙二醇一嵌段一聚(Y一氨基一。一己内酷)(mPEG一b一PACL)共聚物。氨基的引入改善了聚己内材料的亲水性;
(2)cbZ保护基团的存在会影响聚合物的结晶性，mPEG一b一PCABCL和mPEG一b一PACL共聚物分别呈无定形和半结晶形。随PACL链段的增加，聚合物的熔点逐渐降低，熔融烩逐渐降低，玻璃化转变温度逐渐升高，热分解温度升高，热稳定性增力口;
(3)通过DLS、电位滴定、zeta电位测试，TEM等手段研究了不同pH值时不同PACL链段长度的mPEG一b一队CL共聚物的稀溶液性质。氨基基团的引入赋予了mPEG一b一PAcL共聚物Pll响应性和良好的亲水性。mPEG一b一队CL共聚物在水溶液中可自聚集成为以PACL为核，mPEG为壳的规整的球型纳米聚集体，其粒径及表面电荷在一定程度上受离子强度的影响。通过调节pH或PAcL疏水链段的长度，mPEG一b一PACL共聚物可以实现从聚合物单链到胶束的转变;
(4)mPEG一b一队CL共聚物对成纤维细胞存活率无明显影响，氨基的存在有利于细胞增殖;
(5)以甘草酸单按盐(AMG)为模型药物，通过静电组装法制备得到PACL一AMG载药纳米粒子。聚合物和药物只有在一定的质量比下才可以形成载药纳米粒子。聚合物的组成和wAMG/W队cL质量比等因素会影响载药纳米粒子的粒径、表面电荷、形貌、载药量和包封率;
(6)载药纳米粒子的载药量和包封率最高可达41.8%和71.9%，不同链段长度的聚合物制备得到的载药纳米粒子对AMG具有控制释放作用，其体外药物释放半衰期(tl/2)分别为纯AMG的 1.4倍和2.2倍。队CL一AMG载药纳米粒子对由内毒素(LPS)引起的肝细胞的凋亡有一定的抑制作用。