引言
在临床使用的药物中，大约有50%的药物为手性药物的外消旋体。在生物体内，药物将处于由生物大分子构成的高度复杂的手性环境中，药物的作用过程大多涉及到与这些生物大分子的相互作用。药物进入体内后，其药理作用是通过与体内的某些靶分子之间严格的手性匹配和分子识别，并且以不同的途径被吸收、活化或者降解，导致对映体药物在体内的药理活性、代谢过程存在显著的差异，从而表现出不同的药理活性。因此对手性药物对映体的药效、药代、毒理等分别做出评价，有助于确定临床上是应用消旋体还是单一对映体，从而达到安全有效的目的。
延胡索乙素(tetrahydroPalmatine，THP)是中药元胡中存在的一种生物碱，为元胡中主要的有效成分之一。其分子结构中有一个手性中心(Fig.l)。对THP在吸收、分布以及排泄方面的立体选择性已有相关报道，如洪战英等研究发现，大鼠灌胃延胡索乙素消旋体((士升tetrahydropalmatine，(士关THP)后，血浆中C)一THP的浓度明显高于(+)一THP，两对映体的血药浓度时间曲线下面积，平均滞留时间及血浆中的最高浓度均有统计差异;吴佩盛等降3]研究发现，大鼠肠道对THP对映体的吸收具有立体选择性;孙冬黎等[4]研究显示，THP对映体与人血浆蛋白的结合呈现立体选择性，而与大鼠血浆蛋白结合为非立体选择性。洪战英等[5]研究还发现，大鼠灌胃仕)一THP后，THP在尿液和胆汁中的排泄量均高于(+)一THP;我们在前期的研究中发现，大鼠肝微粒体对牡)一THP的清除率显著大于C)一THP，说明件)一THP和C)一THP在大鼠肝微粒体中的代谢有立体选择性，但具体是由哪种cYP450酶介导，尚未阐明。在药理活性方面，THP具有显著的镇痛作用，其治疗轻度痉挛性疼痛的有效率与呱替咤相当。此外，THP还有镇静催眠、抗心律失常、降压、抗血栓、抑制胃酸分泌等药理作用。由于THP药理作用广泛，临床与其他药物配伍使用的机会较多。基于上述原因，本文对THP对映体的立体选择性代谢及其对I相药物代谢酶的诱导和抑制作用展开了研究。
第一章延胡索乙素对映体在不同动物肝微粒体中……………......... 3
1实验仪器与材料........................................................................................ 3
2实验方法.................................................................................................... 4
3实验结果................................................................................................... 11
第二章THP对映体在人体外代谢模型中............................................ 23
1实验仪器与材料............................................................................. 23
2实验方法........................................................................ 24
3实验结果.................................................................................................... 26
第三章THP对映体对小鼠CYP45O酶....................... 33
1实验仪器与材料........................................................................................ 33
2实验方法........................................................................... 34
3实验结果................................................................................................... 38
4讨论............................................................................................................ 39
第四章中药元胡的化学、药理及药代动力学…………..............43
第五章结论............................................................................................ 51
参考文献.................................................................................................... 53
第五章结论
本文应用动物肝微粒体、人肝微粒体、重组人cYP450酶对延胡索乙素(THP)对映体的立体选择性代谢进行了研究，结果显示:cYP3A与 cYPIAZ为人和大鼠介导THP对映体代谢的主要CYP450酶亚型，其中大鼠 cYPIAZ对左旋延胡索乙素((THP)的代谢有较好的选择性，大鼠cYP3AI/2和人cYPIAZ对右旋延胡索乙素((+)一THP)的代谢有较好的选择性，而人cYP3A4对THP对映体的代谢不存在立体选择性。此外，本文还应用小鼠体外及体内代谢模型，研究了THP对映体对肝脏药物代谢酶的影响，结果表明，(THP(+)一THP体外对小鼠肝微粒体cYP主要亚型的抑制作用较弱;(THP对小鼠肝微粒体 cYPIAZ、cYPZc37有一定的诱导作用，(+)一THP对小鼠肝微粒体主要cYP45o酶亚型无明显诱导作用。