糖尿病(diabetesmellitus，DM)是一组以慢性血葡萄糖(简称血糖)水平升高为特征的代谢病群。其主要
代写医学论文特点是血糖过高、糖尿、多尿、多饮、多食、消瘦、疲乏。糖尿病久病可产生多种并发症如糖尿病性视网膜病变(diabeticretinoPathy，DR)、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病足等。DR患者约占糖尿病人数的51.3%[l]。DR晚期可导致失明，是成人致盲的主要原因之一。DR的病因病机尚不明确。在DR治疗方面，除激光治疗能收到一定疗效外，其余疗法疗效不够理想，而激光治疗的并发症较多，且适应症范围较小。对于DR的预防及DR早期病变治疗手段较缺乏，有待深入的进行研究。近年来国内使用中医中药在DR治疗上取得一定的研究进展，可从此入手深入研究。下面对近年来国内外关于DR的文献进行综述。流行病学一个国家人均GDP达到700一1700美元时，正是DM的高发期，因为这一时期，人们的生活开始步人温饱，很多人在这一时期身体迅速发胖，成为患上糖尿病的重要诱因。中国目前正处于这一阶段。上海地区DM的发病率在1980年为1.01%，198
代写医学职称论文9年为2.23%，1996年为3.26%，2006年为8.6%。nR约占nM的51.3%，发病率不断上升，DR也呈高发趋势，己不容忽视。研究发现，DR发生率随糖尿病病程发展有所不同，发病5年后视网膜病变发生率约为25%，10年后增至60%，巧年后可高达75%，其中危害最大的增殖性视网膜病变(PDR)占25%〔2〕。2病理改变目前对其病理特征的认识主要在视网膜毛细血管功能改变和形态学改变两个方面。功能改变一般涉及到毛细血管渗透性增加、视网膜血流异常、生化改变;形态改变包括毛细血管周细胞凋亡、内皮细胞增生、基底膜增厚、微血管瘤形成及血管新生等。功能异常可演变成形态学异常，而形态学异常反过来又可加重其功能异常，二者可互为因果〔3〕。DR早期眼部常无自觉症状，故患者常不能确定眼病发生的时间。最常见的主诉为闪光感及视力减退，在非增殖期病变中，黄斑水肿，缺血或硬性渗出
代写医学硕士论文侵犯中心凹，是视力减退的常见原因;而在增殖期，玻璃体积血，增殖性玻璃体视网膜病变及牵拉性网脱可使视力严重减退。视力减退并非属DR的特异性症状，故对患者行眼底检查更为重要。DR在眼底镜下可以观察到微血管瘤、出血斑、硬性渗出、棉絮斑、视网膜血管病变、黄斑病变、玻璃体及视神经病变等。北京协和医院眼科曾对280例(560只眼)中年糖尿病患者的眼底表现进行分析，其中，微血管瘤出现最多，占77.8
代写医学发表论文%，其他依次为小出血斑(68.48%)、硬性渗出(48.63及静脉扩张(37.35%)等病变川。从微观结构上看，与普通毛细血管相比较，视网膜毛细血管除内皮细胞与基底膜外还有一层特殊的细胞，叫周细胞，其对内皮细胞起支持作用，此外还具有收缩功能，可调节视网膜毛细血管局部的血流量和血管通透性，还可通过接触抑制对内皮细胞的增殖起抑制作用。下面简要介绍DR主要病理改变:2.1微血管闭塞—山梨醇积聚山梨醇积聚于血管内膜细胞内形成高渗透压，使得内膜细胞肿胀体积增大，直径小于100pm的小动脉、小静脉及毛细血管会因此而闭塞;2.2周细胞的丧失正常人视网膜毛细血管的内皮细胞与周细胞，两者的比例1:1。DM患者视网膜毛细血管周细胞数目明显减少，进而丧失原有的接触性抑制作用，可能导致微血管瘤的形成;2.3微血管瘤形成由视网膜毛细血管壁的局部变薄弱引起。在薄弱处血管壁向外膨出成瘤状突起;这是眼底镜及眼底造影能检查到的最早的DR病变，但不是所有的血管瘤都是DR引起的，微血管瘤同样可以见于其它疾病，如视网膜静脉阻塞、高血压等，但以DR最多见，数量也最多;2.4硬性渗出:硬性渗出多为黄白色边界清楚的腊样斑点，可数个或成堆出现。有时围绕一个或数个微血管瘤呈环形排列，还可融合呈大斑片状;有的密集于静脉旁呈白鞘状。硬性渗出位于视网膜深部的外网状层，主要是视网膜毛细血管渗漏物逐渐吸收以后遗留的脂质;2.5软性渗出物(棉絮斑):软性渗出物其实并不是渗出，而是视网膜神经纤维层的毛细血管阻塞，引起局部神经纤维的梗阻性坏死，见此斑提示视网膜有缺血。检眼镜下表现为白色边界模糊的梭形或不规则形的病变，形同棉絮，故有棉絮斑之称。当眼底出现棉絮斑，表明DR很严重，如大量出现，表示病变很活动，可能已进入增殖前期;2.6视网膜出血:微血管瘤破裂出血，视网膜外层神经元基本上是由外向内的垂直走向，故发生于视网膜外层的出血常作斑点状，DR的出血属于此类。未破裂的微血管瘤边界清晰，而出血点表现为模糊;糖尿病患者视网膜出血位置较深，常在内核层，多呈圆形斑点状，多与视网膜微血管瘤或微血管异常相伴发生，很少不发现其它血管异常的单纯出血。出血可逐渐吸收，但附近可再出现新出血;2.7新生血管增殖:眼底出血坏死后局部组织缺氧可以导致新生血管产生。眼底一旦出现新生血管，视网膜病变就进入了增值期。新生血管最初出现在毛细血管无灌注区的边沿。早期新生血管位于视网膜平面内，以后可穿过内界膜，位于视网膜和玻璃体后界面之间。当视网膜缺血严重，新生血管在视乳头上增长，可只在一个象限出现，以后则满布于视乳头并延伸至邻近视网膜;22.8玻璃体积血:新生血管容易受外部因素如屏气、咳嗽、或内在因素如玻璃体的牵拉，造成血管破裂出血。血液进入玻璃体，使原来透明的玻璃体变得浑浊而影响视力。出血可逐渐吸收;2.9牵引性视网膜脱离:毛细血管壁增厚以及血流变缓，视网膜血流量减少，最后毛细血管阻塞。缺氧的视网膜产生血管生成因子，产生新生血管可在前后或切线方向牵拉导致视网膜脱离;2.10视网膜水肿:由于缺血，缺氧，视网膜毛细血管壁失去其正常的屏障功能;或由于微血管瘤的存在，血浆可渗漏到附近的组织中，引起组织水肿、增厚或出现硬性渗出物，视网膜中心凹周围500pm范围内出现水肿或有硬性渗出，视力明显下降，称临床有意义黄斑水肿。3发病机制多年来，国内外许多学者对DR进行了大量实验性和应用性研究，取得了一定的进展，但其确切的发病机制还不十分清楚，目前强调为多因素协同作用的结果。文献中提及较多的发病机制有:蛋白质非酶糖基化、细胞生长因子异常、炎症、山梨醇一肌醇假说、二酞基甘油一蛋白激酶C(DAG一PKC)学说等。3.1蛋白质非酶糖基化非酶糖化(glycation)是自发性的糖基化反应，体内的葡萄糖、葡萄糖一6一磷酸及果糖的醛基或酮基与多种蛋白质的游离氨基之间发生非酶糖化作用，首先生成不稳定的Schiff碱，后者脱氢和重构产生糖化血红蛋白，经高反应性中间产物引导及复杂的重构过程，最终形成不可逆的糖基化终末产物AGEs(advancedglyc。Sylate一endproducts)。其作用是:①AGES能引起组织分子内交联，导致血管刚性增强和通透性增高。②血管通透性的增高刺激内皮细胞合成血管细胞粘附分子一l(vaseulareelladhesivemolecule一1，VCAM一l)，促进白细胞和单核细胞对血管的豁附和浸润。③AGES与内皮细胞结合后诱导血管收缩肤如内皮素一1的生成。④AGES可产生氧化应激，引起抗因子一kB(NF一kB)增加，诱导产生诱导型NO，使内皮型NO生产减少或灭活增加，使凝血活动加强，引起视网膜血流动力学异常。⑤AGES还可导致周细胞凋亡〔4〕。研究发现正常情况下，机体通过反应降解和清除AGEs，使AGEs的产生和清除保持平衡，不致发生毒性作用，但在高血糖时，尤其是DM患者因血糖升高更易发生蛋白质的糖化，AGES的产生多于清除，其在内皮细胞、周细胞及基底膜沉积，从而活化白细胞，后者对视网膜毛细血管的异常勃附和浸润可阻塞视网膜毛细血管。在高糖或AGES的作用下培养的视网膜毛细血管周细胞能合成一种胶原多肤，促进糖尿病微动脉的硬化，造成微血管闭塞及缺血缺氧，加速了新生血管的形成〔5]。缺氧可诱导细胞因子产生如胰岛素样生长因子一1(IGF--1)，血管内皮细胞生长因子(VEGF)，血小板源生长因子(PDGF)，肿瘤坏死因子a(TNF一Q)等，这些生长因子可与相应受体结合，促进细胞有丝分裂，导致血管新生。3一脱氧葡糖醛酮(3一deoxygluC。S。ne，3一DG)是一种与蛋白非酶糖基化关系密切的拨基化合物，是一种高反应性的2一拨基醛化合物，能与蛋白质发生交联快速生成AGES〔6]，人体内3一DG主要由葡萄糖经糖基化反应生成，少部分从食物摄取〔7〕。组织脏器中还含有多种3一DG还原酶，这些酶能够迅速有效地将3一DG还原为无生物活性的3一脱氧果糖，然后从尿中排出体外〔s]，此外，正常人体内3一DG含量很低。但糖尿病患者血清3一DG显著升高〔9〕，但对其临床意义尚不清楚。晚近的一些研究发现，3一DG能够加速巨噬细胞衍生的细胞系的凋亡，诱导平滑肌细胞合成细胞因子〔‘。一“〕，表明该物质对某些组织细胞具有较强的生物作用。3一DG极有可能与糖尿病微血管并发症的发生直接相关。3.2细胞生长因子异常细胞生长因子是指在体内外对动物细胞的分裂、增殖及分化具有促进作用的一类蛋白质或多肤。作为分子信号或介质其可与细胞的特异性受体结合，单独或协同作用促进细胞生长或增殖。近年来研究发现，VEGF、IGF一1、TNF一a、PDGF、成纤维细胞生长因子(FGF)等均与DR有关。这些生长因子作为血管生成因子参与了视网膜新生血管的形成。而视网膜新生血管形成对DM患者危害性极大。当新生血管垂直生长进入玻璃体后，经多种生长因子介导，促使视网膜前和玻璃体内视网膜色素上皮细胞、成纤维细胞、神经胶质细胞等细胞成分及结缔组织增生，形成视网膜前膜(PRM)，牵引视网膜脱离，造成视力丧失。下面详细介绍VEGF。VEGF是Ferrara等1989年从牛垂体星状细胞体外培养液中首先提纯出来的，根据其具有促血管内皮细胞有丝分裂活性而命名。VEGF是一种分子量为45KD的同源二聚体糖蛋白，是目前所知最强的内皮细胞选择性促有丝分裂因子和血管生成因子。VEGF主要作用是通过旁分泌或自分泌与血管内皮细胞上的酪氨酸激酶受体给合，使之发生磷酸化，促进细胞有丝分裂，使内皮细胞增殖、游走，诱发新生血管形成。人类VEGF有4种亚型，VEGF121，VEGF165，VEGF189和VEGF206。VEGF121和VEGF165是一种分泌型蛋白，其受体主要分布在血管内皮细胞，平滑肌细胞上无其受体分布，因此能特异性地促进血管内皮细胞有丝分裂。Burger和Klintworth报道，在血管内皮细胞有丝分裂和血管芽发生时，角膜缘组织的VEGF蛋白表达量增加了75倍。最初发现在坏死肿瘤周围的缺血区域有VEGF的超表达，以后发现视网膜色素上皮细胞、内皮细胞、周细胞等均能合成并分泌VEGF。糖尿病病人在视网膜渗出和新生血管形成前就已有VEGF的免疫性。免疫组织化学显示，VEGF免疫性反应在正常大鼠视网膜中表达较弱，表达范围局限于视网膜内核层及节细胞层的部分细胞的胞浆，而在糖尿病大限其不仅在视网膜内核层及节细胞层表达增强外，在视网膜毛细血管内皮细胞和基底膜也出现明显的阳性反应。缺氧是刺激VEGFmRNA表达的最强因素。研究显示多种离体培养的视网膜细胞，包括视网膜色素上皮细胞、周细胞、内皮细胞、胶质细胞、Mu1er细胞和神经节细胞等，当暴露于缺氧环境时，均有不同程度的VEGFmRNA的表达增高，并随着供氧状况的改善而降低。还有研究表明VEGF在DR，早产儿视网膜病变，视网膜中央静脉阻塞等有关病变中参与了由缺氧而诱发的视网膜新生血管的活动。越来越多的证据表明VECF在眼内新生血管形成中起着重要的作用，而VEGF与其受体(VEGFR)的结合，又是其行使各项功能的主要途径。VEGFR包括:fms酪氨酸激酶(FLTI)，激酶结构域受体/胎肝激酶一1(KDR/FLKI)和FKT4三种成分。KDR和Flt一1是血管内皮细胞vEGF信号的主要换能器，有促使VEGF诱导酪氨酸磷酸化，促进细胞有丝分裂及介导内皮细胞增殖分化的作用〔’2〕。vEGFR广泛分布于视网膜内皮细胞膜上，研究证明在视网膜肿瘤周边血管的VEGFR表达较正常高，说明视网膜内皮细胞通过高表达的VEGFR对眼内VEGF发生反应，导致肿瘤相关性的眼新生血管形成〔‘3]。而Thieme等〔’4]证实牛视网膜内皮细胞有高亲和力的VEGFR存在，低浓度(0.6nmol/L)的VEGF即能使内皮细胞数和DNA含量成倍增加，视网膜局部缺氧不仅诱导VEGF产生，还可使内皮细胞上的VEGFR数目增加50%，并保持受体的高亲和力。3.3炎症近年的研究发现DR中存在很多炎症因素的参与，因而有人提出DR是一种炎症疾病〔‘5]。其表现有:①白细胞异常:大量研究发现糖尿病视网膜内白细胞粘附增多。白细胞是一大类细胞，具有粘附于血管内皮的倾向，能够产生有毒的过氧化物以及蛋白水解酶〔l6]。糖尿病患者的尸体解剖可见视网膜和脉络膜中有明显增多的中性粒细胞浸润〔’7〕。视网膜中白细胞的聚集将会导致视网膜内皮细胞功能障碍，视网膜灌注异常和血管通透性的改变。②薪附分子异常:白细胞附壁滚动、激活和紧密粘附、移行是引起炎症损伤的主要机制，白细胞及内皮细胞表面表达有能够相互结合的粘附分子是发生这一过程的必要条件之一。对糖尿病患者的尸体解剖证实了视网膜中的细胞间豁附分子一1(IcAM一l)免疫活性增高〔l7]。③炎症相关基因的改变:JouSSen等通过研究糖尿病早期视网膜中的基因表达，发现在糖尿病早期大鼠的视网膜内，编码中性粒细胞粘附的基因(如:VCAM一1，eelladhesion一likemoleeule，integrinalpha，vassopressinVl，theglyeopreteinCD44)表达上调。相反，编码有减轻粘附作用蛋白的基因(如:entactinl)表达下调。CalpactinH所编码的分子与整合素相互作用，调节单核细胞的粘附，在糖尿病早期的视网膜中表达也有上调。蛋白质phakogl。bin在中性粒细胞粘附的内皮区域减少，而编码此蛋白的基因在糖尿病大鼠的视网膜中表达也下调〔’8，。④血流动力学及视网膜功能改变:DR的某些改变符合炎症的微观表现，而血流动力学及眼底血管造影的改变从宏观支持炎症参与DR。利用彩色多普勒测量背景型DR甚至更早期糖尿病患者眼球后循环，发现眼动脉、视网膜中央动脉以及睫状后短动脉循环均发生改变〔‘9〕。眼底荧光素钠血管造影可检查到DR早期及增殖型DR的血-视网膜屏障(blood一etinalbarrier，BRB)异常，包括微血管瘤的形成，血管渗漏，血管闭塞，无灌注〔20J。而叫噪靛青绿造影早在眼底荧光素钠血管造影发现异常荧光之前就能检测到眼球微循环异常〔2，〕。从而在临床水平证实了DR血液动力学的改变。对糖尿病患者及糖尿病动物模型进行的视网膜电生理监测及对比敏感度的检查提示在出现可检出的糖尿病性视网膜血管改变之前就出现了视网膜功能的改变〔路2:1]。DR中C一反应蛋白(C即)及纤维蛋白原(Fbg):韦斌[24j等通过比较104例单纯型DR患者、112例增殖性DR及100例正常对照的CRP发现，单纯型DR组、增殖型DR组和正常对照组血清中CRP含量分别为(3.8士1.0)mg/L、(4.1士1.2)mg/L和(1.3士1.2)mg/L。单纯型DR组、增殖型DR组血清中CRP含量与正常对照组比较，差异均有显著统计学意义切<0.01)。但单纯型DR与增殖型DR组进行血清中C即含量比较，差异无统计学意义切>0.05)。提示炎症可能在DR发病机制中起着重要的作用。黄肇薇等〔周通过比较31例正常对照组与35例单纯DM患者及32例DR患者的凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶时间(APTT)、纤维蛋白原(Fbg)、凝血酶时间(TT)发现:DM组与正常对照组比较Fbg显著增高切<0.05);DR与正常对照组比较PT、APTT、TT显著缩短切<0.05)，显著增高切(0.01)DR与DM比较Fbg显著增高勿(0.05)。提示Fbg增高可能影响了DR的发生。3.4山梨醇一肌醇假说在多数细胞内葡萄糖被醛糖还原酶转化为山梨醇，后者被脱氢酶作用转化为果糖。由于这一降解速度缓慢，血糖升高时山梨醇的产生大于清除，又因为山梨醇不容易透过细胞膜而使其在细胞内堆积，由此导致渗透压的改变而损伤细胞。持续的高糖状态，一方面直接抑制细胞对肌醇的摄取及周细胞肌醇的合成;另一方面通过山梨醇途径一直周细胞对肌醇的摄取，引起肌醇耗竭。而肌醇为磷脂酞肌醇的前体，后者可在胞内酶系统的作用下分解为二酞基甘油(DG)和三磷酸肌醇酷(IP3)，DG和IP3为周细胞增殖所必需的第二信使。二者缺乏可导致周细胞凋亡。现己证明糖尿病动物晶体内醛糖还原酶活性和山梨醇浓度均很高。然而在神经元和血管组织中增高并不明显，不足以引起渗透压的显著改变【261。据测糖尿病时许多关键酶的活性发生变化。如Na+一K+一ATP酶活性在糖尿病血管和神经组织中和在培养的血管细胞中有所降低。该酶活性的改变与山梨醇的升高有关，因为增加醛糖还原酶抑制剂能部分地使该酶活性恢复正常〔27j。对兔的实验性糖尿病研究发现，色素上皮细胞内山梨醇浓度增加，肌醇含量下降，Na+一K气ATP酶活性下降，醛糖还原酶抑制剂SOrbinil可以组织这些改变〔28j。糖尿病视网膜毛细血管病变的发生是否如此学说所述目前不清楚。3.5DAG一PKC学说二酞基甘油(DAG)可与蛋白激酶C(PKC)相结合并使其活化。PKC活化可引起:①血管收缩性增强，VEGF表达增加并引起基质合成增多，血管新生。②PKC可活化血小板，促进其聚集，引起血栓形成囚。③Na+一K+一ATP酶的活性的改变。DAG一PKC学说认为，高血糖时经糖酵解途径的中间产物三磷酸甘油醛增多，DAG可以此为底物合成增加【30]，激活糖尿病动物视网膜中的蛋白激酶C，主要是PKC一pll，其可促使糖基化酶一p一1，4半乳糖基转移酶磷酸化，引起白细胞一内皮细胞勃附，毛细血管阻塞增加。研究发现PKC一日11在糖尿病血管组织中增加，其抑制剂LY333531能改善糖尿病小鼠视网膜血流动力学的异常。还有研究证明了PKC可促进VEGF、PDGF等多种生长因子的表达。DR发生机制虽然学说较多，但是这正提醒我们，DR可能是一种多因素、多种机制共同作用的结果，所以在临床治疗时要考虑从多种机制联合用药。4发病的相关因素除血糖与DR发病密切相关外，以下因素也在DR发病中起重要作用。4.1病程、年龄DM患者发生DR的概率明显与其糖尿病病程有关，病程越长，DR的发生率也越高，并且随着病程的延长，出现PDR的机会也在增加。DR的发生率与DM患者的年龄也有关，患者的年龄越大，则发生DR和出现PDR的机会也越多。李农〔川、徐琪〔刘等人分别在其较大样本的DM患者研究中得出类似的结论。这就充分提示我们在DR的防治中，对DM病程长、年龄大的患者更应密切随访眼底情况，早期发现，早期诊断，以利于得到良好的治疗和控制。4.2血压糖尿病合并高血压患者的DR发病率较不伴高血压患者显著升高，提出高血压在DR的发生与发展中起重要作用。糖尿病患者中高血压的发生率亦远高于非糖尿病人群。糖尿病合并高血压对DR的发生、发展有促进作用，高血压所致的高灌注压与DR的发生显著相关。研究报道，毛细血管高压和鞘压的变化将引起视网膜毛细血管渗透压增加，损伤内皮细胞，进而导致视网膜水肿和渗出。4.3血脂近年的研究文献中提到，糖尿病患者的脂代谢紊乱不仅参与糖尿病大血管病变，而且在糖尿病微血管病变中，尤其在DR的发生、发展中亦起一定作用。其机制可能由于DR早期就存在血一视网膜屏障的破坏，从而引起血浆脂蛋白、晶体物质等渗漏，导致视网膜水肿以及渗出等病变，而且血浆脂蛋白的水平越高，渗出物中的血浆脂蛋白越多病变越严重[sa]。研究表明，血浆胰岛素水平下降可对脂代谢产生重大影响，而且对HDL和LDL的代谢影响尤其显著。这一结果揭示了DR严重的患者有更严重的脂代谢紊乱的原因，可能与这些患者有更低的血浆胰岛素水平相关，提示临床上胰岛素治疗糖尿病合并脂代谢紊乱的纠正以及DR的防治有积极的作用。4.4妊娠妊娠期由于内分泌的改变，血糖会升高，致使有糖尿病的孕妇，其DR加重。Klein等[34j的对照研究发现1型DM妇女妊娠组发生PDR为7.3%，而未妊娠组发生率仅为3.7%。故对所有DM孕妇，妊娠第一月均需做眼底检查，并经常复查。对DM病程较长者，不论有无DR，均需加倍注意眼底变化，因为这类患者眼底病变可能迅速发展。4.5肾病DR与糖尿病肾病均属糖尿病性微血管病变，其发生都与糖尿病病程有关，二者经常同时存在。徐灵星仁35]通过对96例非胰岛素依赖型糖尿病患者分三组进行肾功能检查，结果显示24小时尿白蛋白和血pZ微球蛋白3个组比较均有显著差异。此外，还对增殖型患者中的7例作了肾图检查，显示有肾血浆流量下降，肾功能有不同程度的损害。在临床上，7眼底改变轻者，糖尿病性肾病也轻或可疑，有PDR病变患者肾病也重。总之，DR的发生与发展是一个多方面、多因素的结果，治疗时也应该综合考虑这些素，以预防发生，延缓发病，减轻病情，控制发展。
