现代医学对糖尿病的认识

糖尿病(diabetesmellitus，DM)是一组以慢性血葡萄糖(简称血糖)水平升高为 特征的代谢病群。其主要特点是血糖过高、糖尿、多尿、多饮、多食、消瘦、疲乏。糖尿 病久病可产生多种并发症如糖尿病性视网膜病变(diabeticretinoPathy，DR)、糖尿病 肾病、糖尿病神经病变、糖尿病足等。DR患者约占糖尿病人数的51.3%[l]。DR晚期可导致 失明，是成人致盲的主要原因之一。DR的病因病代写医学论文机尚不明确。在DR治疗方面，除激光治 疗能收到一定疗效外，其余疗法疗效不够理想，而激光治疗的并发症较多，且适应症范围 较小。对于DR的预防及DR早期病变治疗手段较缺乏，有待深入的进行研究。近年来国内 使用中医中药在DR治疗上取得一定的研究进展，可从此入手深入研究。下面对近年来国 内外关于DR的文献进行综述。 流行病学 一个国家人均GDP达到700一1700美元时，正是DM的高发期，因为这一时期，人们的 生活开始步人温饱，很多人在这一时期身体迅速发胖，成为患上糖尿病的重要诱因。中国 目前正处于这一阶段。上海地区DM的发病率在1980年为1代写医学职称论文.01%，1989年为2.23%，1996 年为3.26%，2006年为8.6%。nR约占nM的51.3%〔‘」，oM发病率不断上升，DR也呈高 发趋势，己不容忽视。 研究发现，DR发生率随糖尿病病程发展有所不同，发病5年后视网膜病变发生率约为 25%，10年后增至60%，巧年后可高达75%，其中危害最大的增殖性视网膜病变(PDR)占25%〔2〕。 2病理改变 目前对其病理特征的认识主要在视网膜毛细血管功能改变和形态学改变两个方面。功 能改变一般涉及到毛细血管渗透性增加、视网膜血流异常、生化改变;形态改变包括毛细 血管周细胞凋亡、内皮细代写医学硕士论文胞增生、基底膜增厚、微血管瘤形成及血管新生等。功能异常可 演变成形态学异常，而形态学异常反过来又可加重其功能异常，二者可互为因果〔3〕。 DR早期眼部常无自觉症状，故患者常不能确定眼病发生的时间。最常见的主诉为闪光 感及视力减退，在非增殖期病变中，黄斑水肿，缺血或硬性渗出侵犯中心凹，是视力减退 的常见原因;而在增殖期，玻璃体积血，增殖性玻璃体视网膜病变及牵拉性网脱可使视力 严重减退。 视力减退并非属DR的特异性症状，故对患者行眼底检查更为重要。DR在眼底镜下可 以观察到微血管瘤、出血斑、硬性渗出、棉絮斑、视网膜血管病变、黄斑病变、代写医学发表论文玻璃体及 视神经病变等。北京协和医院眼科曾对280例(560只眼)中年糖尿病患者的眼底表现进行   分析，其中，微血管瘤出现最多，占77.8%，其他依次为小出血斑(68.48%)、硬性渗出(48.63%) 及静脉扩张(37.35%)等病变川。 从微观结构上看，与普通毛细血管相比较，视网膜毛细血管除内皮细胞与基底膜外还 有一层特殊的细胞，叫周细胞，其对内皮细胞起支持作用，此外还具有收缩功能，可调节 视网膜毛细血管局部的血流量和血管通透性，还可通过接触抑制对内皮细胞的增殖起抑制 作用。下面简要介绍DR主要病理改变: 2.1微血管闭塞—山梨醇积聚 山梨醇积聚于血管内膜细胞内形成高渗透压，使得内膜细胞肿胀体积增大，直径小于 100pm的小动脉、小静脉及毛细血管会因此而闭塞; 2.2周细胞的丧失 正常人视网膜毛细血管的内皮细胞与周细胞，两者的比例1:1。DM患者视网膜毛细 血管周细胞数目明显减少，进而丧失原有的接触性抑制作用，可能导致微血管瘤的形成; 2.3微血管瘤形成 由视网膜毛细血管壁的局部变薄弱引起。在薄弱处血管壁向外膨出成瘤状突起;这是 眼底镜及眼底造影能检查到的最早的DR病变，但不是所有的血管瘤都是DR引起的，微血 管瘤同样可以见于其它疾病，如视网膜静脉阻塞、高血压等，但以DR最多见，数量也最 多; 2.4硬性渗出:硬性渗出多为黄白色边界清楚的腊样斑点，可数个或成堆出现。有时围绕 一个或数个微血管瘤呈环形排列，还可融合呈大斑片状;有的密集于静脉旁呈白鞘状。硬 性渗出位于视网膜深部的外网状层，主要是视网膜毛细血管渗漏物逐渐吸收以后遗留的脂 质; 2.5软性渗出物(棉絮斑):软性渗出物其实并不是渗出，而是视网膜神经纤维层的毛细血 管阻塞，引起局部神经纤维的梗阻性坏死，见此斑提示视网膜有缺血。检眼镜下表现为白 色边界模糊的梭形或不规则形的病变，形同棉絮，故有棉絮斑之称。当眼底出现棉絮斑， 表明DR很严重，如大量出现，表示病变很活动，可能已进入增殖前期; 2.6视网膜出血:微血管瘤破裂出血，视网膜外层神经元基本上是由外向内的垂直走向， 故发生于视网膜外层的出血常作斑点状，DR的出血属于此类。未破裂的微血管瘤边界清晰， 而出血点表现为模糊;糖尿病患者视网膜出血位置较深，常在内核层，多呈圆形斑点状， 多与视网膜微血管瘤或微血管异常相伴发生，很少不发现其它血管异常的单纯出血。出血 可逐渐吸收，但附近可再出现新出血; 2.7新生血管增殖:眼底出血坏死后局部组织缺氧可以导致新生血管产生。眼底一旦出现 新生血管，视网膜病变就进入了增值期。新生血管最初出现在毛细血管无灌注区的边沿。 早期新生血管位于视网膜平面内，以后可穿过内界膜，位于视网膜和玻璃体后界面之间。 当视网膜缺血严重，新生血管在视乳头上增长，可只在一个象限出现，以后则满布于视乳 头并延伸至邻近视网膜; 2   2.8玻璃体积血:新生血管容易受外部因素如屏气、咳嗽、或内在因素如玻璃体的牵拉， 造成血管破裂出血。血液进入玻璃体，使原来透明的玻璃体变得浑浊而影响视力。出血可 逐渐吸收; 2.9牵引性视网膜脱离:毛细血管壁增厚以及血流变缓，视网膜血流量减少，最后毛细血 管阻塞。缺氧的视网膜产生血管生成因子，产生新生血管可在前后或切线方向牵拉导致视 网膜脱离; 2.10视网膜水肿:由于缺血，缺氧，视网膜毛细血管壁失去其正常的屏障功能;或由于微 血管瘤的存在，血浆可渗漏到附近的组织中，引起组织水肿、增厚或出现硬性渗出物，视 网膜中心凹周围500pm范围内出现水肿或有硬性渗出，视力明显下降，称临床有意义黄 斑水肿。 3发病机制 多年来，国内外许多学者对DR进行了大量实验性和应用性研究，取得了一定的进展， 但其确切的发病机制还不十分清楚，目前强调为多因素协同作用的结果。文献中提及较多 的发病机制有:蛋白质非酶糖基化、细胞生长因子异常、炎症、山梨醇一肌醇假说、二酞 基甘油一蛋白激酶C(DAG一PKC)学说等。 3.1蛋白质非酶糖基化 非酶糖化(glycation)是自发性的糖基化反应，体内的葡萄糖、葡萄糖一6一磷酸及果 糖的醛基或酮基与多种蛋白质的游离氨基之间发生非酶糖化作用，首先生成不稳定的 Schiff碱，后者脱氢和重构产生糖化血红蛋白，经高反应性中间产物引导及复杂的重构过 程，最终形成不可逆的糖基化终末产物AGEs(advancedglyc。Sylate一endproducts)。其 作用是:①AGES能引起组织分子内交联，导致血管刚性增强和通透性增高。②血管通透性 的增高刺激内皮细胞合成血管细胞粘附分子一l(vaseulareelladhesivemolecule一1， VCAM一l)，促进白细胞和单核细胞对血管的豁附和浸润。③AGES与内皮细胞结合后诱导血 管收缩肤如内皮素一1的生成。④AGES可产生氧化应激，引起抗因子一kB(NF一kB)增加， 诱导产生诱导型NO，使内皮型NO生产减少或灭活增加，使凝血活动加强，引起视网膜血 流动力学异常。⑤AGES还可导致周细胞凋亡〔4〕。研究发现正常情况下，机体通过反应降解 和清除AGEs，使AGEs的产生和清除保持平衡，不致发生毒性作用，但在高血糖时，尤其 是DM患者因血糖升高更易发生蛋白质的糖化，AGES的产生多于清除，其在内皮细胞、周 细胞及基底膜沉积，从而活化白细胞，后者对视网膜毛细血管的异常勃附和浸润可阻塞视 网膜毛细血管。在高糖或AGES的作用下培养的视网膜毛细血管周细胞能合成一种胶原多 肤，促进糖尿病微动脉的硬化，造成微血管闭塞及缺血缺氧，加速了新生血管的形成〔5]。 缺氧可诱导细胞因子产生如胰岛素样生长因子一1(IGF--1)，血管内皮细胞生长因子(VEGF)， 血小板源生长因子(PDGF)，肿瘤坏死因子a(TNF一Q)等，这些生长因子可与相应受体 结合，促进细胞有丝分裂，导致血管新生。 3 3一脱氧葡糖醛酮(3一deoxygluC。S。ne，3一DG)是一种与蛋白非酶糖基化关系密切的拨 基化合物，是一种高反应性的2一拨基醛化合物，能与蛋白质发生交联快速生成AGES〔6]， 人体内3一DG主要由葡萄糖经糖基化反应生成，少部分从食物摄取〔7〕。组织脏器中还含有多 种3一DG还原酶，这些酶能够迅速有效地将3一DG还原为无生物活性的3一脱氧果糖，然后从 尿中排出体外〔s]，此外，正常人体内3一DG含量很低。但糖尿病患者血清3一DG显著升高〔9〕， 但对其临床意义尚不清楚。晚近的一些研究发现，3一DG能够加速巨噬细胞衍生的细胞系的 凋亡，诱导平滑肌细胞合成细胞因子〔‘。一“〕，表明该物质对某些组织细胞具有较强的生物作 用。3一DG极有可能与糖尿病微血管并发症的发生直接相关。 3.2细胞生长因子异常 细胞生长因子是指在体内外对动物细胞的分裂、增殖及分化具有促进作用的一类蛋白 质或多肤。作为分子信号或介质其可与细胞的特异性受体结合，单独或协同作用促进细胞 生长或增殖。近年来研究发现，VEGF、IGF一1、TNF一a、PDGF、成纤维细胞生长因子(FGF) 等均与DR有关。这些生长因子作为血管生成因子参与了视网膜新生血管的形成。而视网 膜新生血管形成对DM患者危害性极大。当新生血管垂直生长进入玻璃体后，经多种生长 因子介导，促使视网膜前和玻璃体内视网膜色素上皮细胞、成纤维细胞、神经胶质细胞等 细胞成分及结缔组织增生，形成视网膜前膜(PRM)，牵引视网膜脱离，造成视力丧失。下 面详细介绍VEGF。 VEGF是Ferrara等1989年从牛垂体星状细胞体外培养液中首先提纯出来的，根据其 具有促血管内皮细胞有丝分裂活性而命名。VEGF是一种分子量为45KD的同源二聚体糖蛋 白，是目前所知最强的内皮细胞选择性促有丝分裂因子和血管生成因子。VEGF主要作用是 通过旁分泌或自分泌与血管内皮细胞上的酪氨酸激酶受体给合，使之发生磷酸化，促进细 胞有丝分裂，使内皮细胞增殖、游走，诱发新生血管形成。人类VEGF有4种亚型，VEGF121， VEGF165，VEGF189和VEGF206。VEGF121和VEGF165是一种分泌型蛋白，其受体主要分布 在血管内皮细胞，平滑肌细胞上无其受体分布，因此能特异性地促进血管内皮细胞有丝分 裂。Burger和Klintworth报道，在血管内皮细胞有丝分裂和血管芽发生时，角膜缘组织 的VEGF蛋白表达量增加了75倍。 最初发现在坏死肿瘤周围的缺血区域有VEGF的超表达，以后发现视网膜色素上皮细 胞、内皮细胞、周细胞等均能合成并分泌VEGF。糖尿病病人在视网膜渗出和新生血管形成 前就已有VEGF的免疫性。免疫组织化学显示，VEGF免疫性反应在正常大鼠视网膜中表达 较弱，表达范围局限于视网膜内核层及节细胞层的部分细胞的胞浆，而在糖尿病大限其不 仅在视网膜内核层及节细胞层表达增强外，在视网膜毛细血管内皮细胞和基底膜也出现明 显的阳性反应。缺氧是刺激VEGFmRNA表达的最强因素。研究显示多种离体培养的视网膜 细胞，包括视网膜色素上皮细胞、周细胞、内皮细胞、胶质细胞、Mu1er细胞和神经节细 胞等，当暴露于缺氧环境时，均有不同程度的VEGFmRNA的表达增高，并随着供氧状况的 改善而降低。还有研究表明VEGF在DR，早产儿视网膜病变，视网膜中央静脉阻塞等有关 病变中参与了由缺氧而诱发的视网膜新生血管的活动。 越来越多的证据表明VECF在眼内新生血管形成中起着重要的作用，而VEGF与其受体 (VEGFR)的结合，又是其行使各项功能的主要途径。VEGFR包括:fms酪氨酸激酶(FLTI)， 激酶结构域受体/胎肝激酶一1(KDR/FLKI)和FKT4三种成分。KDR和Flt一1是血管内皮细胞 vEGF信号的主要换能器，有促使VEGF诱导酪氨酸磷酸化，促进细胞有丝分裂及介导内皮 细胞增殖分化的作用〔’2〕。vEGFR广泛分布于视网膜内皮细胞膜上，研究证明在视网膜肿瘤 周边血管的VEGFR表达较正常高，说明视网膜内皮细胞通过高表达的VEGFR对眼内VEGF 发生反应，导致肿瘤相关性的眼新生血管形成〔‘3]。而Thieme等〔’4]证实牛视网膜内皮细胞 有高亲和力的VEGFR存在，低浓度(0.6nmol/L)的VEGF即能使内皮细胞数和DNA含量成倍 增加，视网膜局部缺氧不仅诱导VEGF产生，还可使内皮细胞上的VEGFR数目增加50%，并 保持受体的高亲和力。 3.3炎症 近年的研究发现DR中存在很多炎症因素的参与，因而有人提出DR是一种炎症疾病〔‘5]。 其表现有:①白细胞异常:大量研究发现糖尿病视网膜内白细胞粘附增多。白细胞是一大 类细胞，具有粘附于血管内皮的倾向，能够产生有毒的过氧化物以及蛋白水解酶〔l6]。糖尿 病患者的尸体解剖可见视网膜和脉络膜中有明显增多的中性粒细胞浸润〔’7〕。视网膜中白细 胞的聚集将会导致视网膜内皮细胞功能障碍，视网膜灌注异常和血管通透性的改变。②薪 附分子异常:白细胞附壁滚动、激活和紧密粘附、移行是引起炎症损伤的主要机制，白细 胞及内皮细胞表面表达有能够相互结合的粘附分子是发生这一过程的必要条件之一。对糖 尿病患者的尸体解剖证实了视网膜中的细胞间豁附分子一1(IcAM一l)免疫活性增高〔l7]。③ 炎症相关基因的改变:JouSSen等通过研究糖尿病早期视网膜中的基因表达，发现在糖尿 病早期大鼠的视网膜内，编码中性粒细胞粘附的基因(如:VCAM一1，eelladhesion一like moleeule，integrinalpha，vassopressinVl，theglyeopreteinCD44)表达上调。相反， 编码有减轻粘附作用蛋白的基因(如:entactinl)表达下调。CalpactinH所编码的分子 与整合素相互作用，调节单核细胞的粘附，在糖尿病早期的视网膜中表达也有上调。蛋白 质phakogl。bin在中性粒细胞粘附的内皮区域减少，而编码此蛋白的基因在糖尿病大鼠的 视网膜中表达也下调〔’8，。④血流动力学及视网膜功能改变:DR的某些改变符合炎症的微 观表现，而血流动力学及眼底血管造影的改变从宏观支持炎症参与DR。利用彩色多普勒测 量背景型DR甚至更早期糖尿病患者眼球后循环，发现眼动脉、视网膜中央动脉以及睫状 后短动脉循环均发生改变〔‘9〕。眼底荧光素钠血管造影可检查到DR早期及增殖型DR的血- 视网膜屏障(blood一etinalbarrier，BRB)异常，包括微血管瘤的形成，血管渗漏，血管 闭塞，无灌注〔20J。而叫噪靛青绿造影早在眼底荧光素钠血管造影发现异常荧光之前就能检 测到眼球微循环异常〔2，〕。从而在临床水平证实了DR血液动力学的改变。对糖尿病患者及 糖尿病动物模型进行的视网膜电生理监测及对比敏感度的检查提示在出现可检出的糖尿 病性视网膜血管改变之前就出现了视网膜功能的改变〔路2:1]。   DR中C一反应蛋白(C即)及纤维蛋白原(Fbg):韦斌[24j等通过比较104例单纯型DR患 者、112例增殖性DR及100例正常对照的CRP发现，单纯型DR组、增殖型DR组和正常对 照组血清中CRP含量分别为(3.8士1.0)mg/L、(4.1士1.2)mg/L和(1.3士1.2)mg/L。单 纯型DR组、增殖型DR组血清中CRP含量与正常对照组比较，差异均有显著统计学意义 切<0.01)。但单纯型DR与增殖型DR组进行血清中C即含量比较，差异无统计学意义 切>0.05)。提示炎症可能在DR发病机制中起着重要的作用。黄肇薇等〔周通过比较31例正 常对照组与35例单纯DM患者及32例DR患者的凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶时间 (APTT)、纤维蛋白原(Fbg)、凝血酶时间(TT)发现:DM组与正常对照组比较Fbg显著增高 切<0.05);DR与正常对照组比较PT、APTT、TT显著缩短切<0.05)，显著增高切(0.01); DR与DM比较Fbg显著增高勿(0.05)。提示Fbg增高可能影响了DR的发生。 3.4山梨醇一肌醇假说 在多数细胞内葡萄糖被醛糖还原酶转化为山梨醇，后者被脱氢酶作用转化为果糖。由 于这一降解速度缓慢，血糖升高时山梨醇的产生大于清除，又因为山梨醇不容易透过细胞 膜而使其在细胞内堆积，由此导致渗透压的改变而损伤细胞。持续的高糖状态，一方面直 接抑制细胞对肌醇的摄取及周细胞肌醇的合成;另一方面通过山梨醇途径一直周细胞对肌 醇的摄取，引起肌醇耗竭。而肌醇为磷脂酞肌醇的前体，后者可在胞内酶系统的作用下分 解为二酞基甘油(DG)和三磷酸肌醇酷(IP3)，DG和IP3为周细胞增殖所必需的第二信使。 二者缺乏可导致周细胞凋亡。现己证明糖尿病动物晶体内醛糖还原酶活性和山梨醇浓度均 很高。然而在神经元和血管组织中增高并不明显，不足以引起渗透压的显著改变【261。据测 糖尿病时许多关键酶的活性发生变化。如Na+一K+一ATP酶活性在糖尿病血管和神经组织中和 在培养的血管细胞中有所降低。该酶活性的改变与山梨醇的升高有关，因为增加醛糖还原 酶抑制剂能部分地使该酶活性恢复正常〔27j。对兔的实验性糖尿病研究发现，色素上皮细胞 内山梨醇浓度增加，肌醇含量下降，Na+一K气ATP酶活性下降，醛糖还原酶抑制剂SOrbinil 可以组织这些改变〔28j。糖尿病视网膜毛细血管病变的发生是否如此学说所述目前不清楚。 3.5DAG一PKC学说 二酞基甘油(DAG)可与蛋白激酶C(PKC)相结合并使其活化。PKC活化可引起:①血 管收缩性增强，VEGF表达增加并引起基质合成增多，血管新生。②PKC可活化血小板，促 进其聚集，引起血栓形成囚。③Na+一K+一ATP酶的活性的改变。DAG一PKC学说认为，高血糖 时经糖酵解途径的中间产物三磷酸甘油醛增多，DAG可以此为底物合成增加【30]，激活糖尿 病动物视网膜中的蛋白激酶C，主要是PKC一pll，其可促使糖基化酶一p一1，4半乳糖基转 移酶磷酸化，引起白细胞一内皮细胞勃附，毛细血管阻塞增加。研究发现PKC一日11在糖尿 病血管组织中增加，其抑制剂LY333531能改善糖尿病小鼠视网膜血流动力学的异常。还 有研究证明了PKC可促进VEGF、PDGF等多种生长因子的表达。 DR发生机制虽然学说较多，但是这正提醒我们，DR可能是一种多因素、多种机制共同 作用的结果，所以在临床治疗时要考虑从多种机制联合用药。 6   4发病的相关因素 除血糖与DR发病密切相关外，以下因素也在DR发病中起重要作用。 4.1病程、年龄 DM患者发生DR的概率明显与其糖尿病病程有关，病程越长，DR的发生率也越高，并 且随着病程的延长，出现PDR的机会也在增加。DR的发生率与DM患者的年龄也有关，患 者的年龄越大，则发生DR和出现PDR的机会也越多。李农〔川、徐琪〔刘等人分别在其较大 样本的DM患者研究中得出类似的结论。这就充分提示我们在DR的防治中，对DM病程长、 年龄大的患者更应密切随访眼底情况，早期发现，早期诊断，以利于得到良好的治疗和控 制。 4.2血压 糖尿病合并高血压患者的DR发病率较不伴高血压患者显著升高，提出高血压在DR的 发生与发展中起重要作用。糖尿病患者中高血压的发生率亦远高于非糖尿病人群。糖尿病 合并高血压对DR的发生、发展有促进作用，高血压所致的高灌注压与DR的发生显著相关。 研究报道，毛细血管高压和鞘压的变化将引起视网膜毛细血管渗透压增加，损伤内皮细胞， 进而导致视网膜水肿和渗出。 4.3血脂 近年的研究文献中提到，糖尿病患者的脂代谢紊乱不仅参与糖尿病大血管病变，而且 在糖尿病微血管病变中，尤其在DR的发生、发展中亦起一定作用。其机制可能由于DR早 期就存在血一视网膜屏障的破坏，从而引起血浆脂蛋白、晶体物质等渗漏，导致视网膜水 肿以及渗出等病变，而且血浆脂蛋白的水平越高，渗出物中的血浆脂蛋白越多病变越严重 [sa]。研究表明，血浆胰岛素水平下降可对脂代谢产生重大影响，而且对HDL和LDL的代谢 影响尤其显著。这一结果揭示了DR严重的患者有更严重的脂代谢紊乱的原因，可能与这 些患者有更低的血浆胰岛素水平相关，提示临床上胰岛素治疗糖尿病合并脂代谢紊乱的纠 正以及DR的防治有积极的作用。 4.4妊娠 妊娠期由于内分泌的改变，血糖会升高，致使有糖尿病的孕妇，其DR加重。Klein等 [34j的对照研究发现1型DM妇女妊娠组发生PDR为7.3%，而未妊娠组发生率仅为3.7%。 故对所有DM孕妇，妊娠第一月均需做眼底检查，并经常复查。对DM病程较长者，不论有 无DR，均需加倍注意眼底变化，因为这类患者眼底病变可能迅速发展。 4.5肾病 DR与糖尿病肾病均属糖尿病性微血管病变，其发生都与糖尿病病程有关，二者经常同 时存在。徐灵星仁35]通过对96例非胰岛素依赖型糖尿病患者分三组进行肾功能检查，结果 显示24小时尿白蛋白和血pZ微球蛋白3个组比较均有显著差异。此外，还对增殖型患者 中的7例作了肾图检查，显示有肾血浆流量下降，肾功能有不同程度的损害。在临床上， 7   眼底改变轻者，糖尿病性肾病也轻或可疑，有PDR病变患者肾病也重。 总之，DR的发生与发展是一个多方面、多因素的结果，治疗时也应该综合考虑这些因 素，以预防发生，延缓发病，减轻病情，控制发展。 5常用检查方式 常见的检查方式有:检眼镜检查、眼底照相检查、眼底荧光血管造影、眼电生理检查、 视觉对比敏感度检查、光学相干断层扫描等。 5.1检眼镜检查 检眼镜是较早应用于临床的眼底检查工具，其原理是通过镜头边上的灯发光照射眼底， 反射光经镜头收集调焦后由检查者肉眼观察，焦距可以调整，其优点是设备价格低廉，方 法简单，无创伤检查。缺点是主观性比较强，依赖检查者的仔细程度，无法客观记录影像。 现在比较落后的地区仍然以此作为主要检查手段。 5.2眼底照相检查 眼底照相是在检眼镜检查基础上发展起来的，随着数码相机的问世，其像素的不断提 高，眼底照相检查可以通过拍摄照片清稀地记录眼底的一些病理改变，与DR相关的有: 血管瘤，点状出血，片状出血，硬性渗出，棉绒斑等。该项检查首先检查患者瞳孔大小， 较大者可以直接进行拍照，不够大的需要进行散瞳后再进行拍照，如需要散瞳，应检查眼 压，眼压过高者不适宜进行散瞳。其优点是客观可靠地记录眼底影像，可作详细的治疗前 后的对比。缺点是对于晶体混浊患者无法使用，早期初期性视网膜病变无法识别，照片也 常常有不清晰现象，有待设备像素等进一步提高，对于新生血管是无法看见的，因此无法 分别单纯型和增殖型DR。 5.3眼底荧光血管造影(「FA) FFA对DR的早期诊断和治疗提供可靠依据，不仅能发现DR的早期征象—微血管瘤 的部位和数量，而且可反映发生在微血管瘤之前的更早期的微血管器质性改变:荧光渗漏、 毛细血管局限性扩张、毛细血管充盈缺损及瘤样点状荧光等，有助于早期发现微血管病变 和了解病变的发展过程。FAF对毛细血管无灌注区的范围、大小可作出定量估计，对黄斑 病变(水肿、囊样变性、缺血等)的性质、范围、程度作出诊断，对新生血管的部位，活动 程度进行紧密估计，所有这些都对DR的治疗(特别是眼底激光治疗)、疗效评估及预后了 生物学信息。杨维淮〔36]等对186例DM患者行FAF，结果发现荧光造影下视网膜病变发生率 明显高于检眼镜检查的发生率，并在分期上荧光造影也明显较检眼镜为高，两者在统计学 上有极显著性差异切<0.005)。马自勤〔3了3等人对DR进行了分期，从而指导对影响DR患者 视力最主要因素一黄斑水肿的治疗。刘求红〔38〕也提出了针对单纯型DR的F以亚型分类， 包括中央型(DR病变主要位于眼底后极部中央30“角以内的范围，包括视盘、黄斑及后极 部视网膜大血管弓以内)、中周型(DR病变主要位于眼底后极部以外包括赤道在内的环形   区)、混合型(DR病变是上述两型的混合)，以期指导减少DR漏诊、误诊的发生率。 5.4眼电生理检查 近年来大量电生理研究表明在视网膜微血管发生病变以前，糖尿病患者图形视网膜电 图(P一ERG)、闪光视网膜电图(F一ERG)、振荡电位(OPs)即己发生异常，尤其以OPs潜伏期 延长最为敏感。EGR是视网膜对光刺激后的综合电位变化，反映了视网膜的功能状态;而 OPS是ERG的b波上叠加节律样小波，称为视网膜电图振荡电位，是EGR各成分中对缺氧 最敏感的成分，能反映视网膜内层血循环状态。视网膜的损伤可导致血一视网膜屏障通透 性增加，加之OPS闪光诱发的方式使位于视网膜后极部的病变比周边部的病变更明显地引 起OPS的变化，而DR的早期主要病变，又常发生于视网膜后极部，因而此检查在DR的早 期诊断中具有重要的实用价值。此外，图形视觉诱发电位(P一VEP)主要反映从视网膜神经 节细胞到视皮层的功能状态，因此在眼底检查或眼底血管荧光造影检查出现异常之前，即 能反映糖尿病对视网膜、视神经系统的影响。康纬圈等观察了DR非增殖期、增殖期32例 64眼的EGR及OPS，同时检测了24例48眼正常人，结果显示，正常组、非增殖期组、增 殖期组OPS总振幅平均依次递减，各期OPS下降率依次递增。说明DR病程增长，视网膜 微血管病变加重，缺血缺氧增加。黄仲委〔40]等对18例35眼正常组，78例129眼DM患者(分 NDR、DR、PDR组)进行了P一VEP检测，结果随着糖尿病视网膜病变的发生和发展，P一VEP 的Ploo波幅逐渐下降，潜时逐渐延长。当发展到增殖期时波幅明显下降，潜时明显延长。 另外，又有学者提出传统的视网膜电图仅能记录视网膜的整体反应，而无法分辨各局部视 网膜的电位反应，近年来，一种新的多焦视网膜电图(MERG)技术，也成为研究热点。它可 以在相对较短的时间测量整个测试野内许多细小部位的ERG，并可用一个高分辨率的地形 图直观地表示视网膜内各局部区域的ERG的反应密度，而便于了解视网膜内各局部区域的 视功能。 5.5视觉对比敏感度(eontrastsensitivity，cs) 视觉对比敏感度即人眼分辨边界模糊物体的能力，它能显示传统视功能(如视力)检查 无法显示的视功能情况。曾素云〔‘1」对26例2型DM患者进行视觉对比敏感度检测，结果显 示正常对照组、NDR组、DR组在中、高空间频率平均对比敏感度有显著差异。 5.6光学相干断层扫描(opt1Ca1eohereneetmograph，，ocT) DR引起的黄斑水肿是导致视力下降的最主要原因，既往对于糖尿病视网膜病变黄斑水肿的 研究多局限在通过眼底荧光造影来观察黄斑区水肿渗漏情况，而对于其定量测量报道较 少。近年来，OTc作为一种新的检查手段正在逐渐被临床广泛应用。于强〔侧等采用OTC结 合MERG对DR引起的各种黄斑病变进行了厚度及形态上的描述，更全面的反应出黄斑区视 网膜的真实情况。 6分型与分期 一般，DR可以分为单纯型和增殖型。1985年中华眼科学会眼底病学组讨论制定，并经 中华眼科学会通过了我国现行的六期分级: 9   分型分期视网膜病变 I有微动脉瘤或小出血 单纯型11硬性渗出十出血斑 m软性渗出十出血斑 W新生血管或玻璃体出血 增殖型V新生血管+纤维增殖 VI新生血管+纤维增殖+牵拉性视网膜脱离 注:其中第3期若呈进行性，视网膜出血、水肿，棉絮状渗出较多，大片毛细血管无灌注 区(>SPD)，又可称为增殖前期(PPDR) 另外，在2002年的悉尼国际眼科会议后，通过了新的国际临床分型，但国内仍采用上 述我国现行的六期分型法。 7治疗现状 7.1合理有效地控制血糖 血糖和糖化血红蛋白的高水平状态与视网膜病变的发生、发展有密切关系，需要依赖 胰岛素治疗的病人发生视网膜病变的机会比不需要依赖胰岛素治疗的病人高;血糖波动较 大的病人发生视网膜病变的机会比血糖平稳的病人高。因此目前控制血糖和糖化血红蛋白 除饮食治疗和运动疗法以外，胰岛素和口服降糖药是主要的治疗手段。在控制血糖的同时， 要注意血脂、血尿酸代谢紊乱的纠正和理想体重、血压的维持。 7.2药物治疗 7.2.1蛋白非酶糖基化终末产物(AGEs)抑制剂氨基肌(AminoguanidinAG)是一种最常 用的和公认的抑制AGES的形成有效药物。AG对DR的影响表现为以下几个方面:①抑制蛋 白交联;②减少微动脉瘤;③减少周细胞变形:④抑制高血压加速的DR发展;⑤防止视网膜 上无细胞血管的形成〔，3] 7.2.2醛糖还原酶抑制剂(ARI)AR工通过抑制多元醇代谢途径中关键酶醛糖还原酶来改 善多元醇代谢途径的平衡，恢复神经传导速度，防止视网膜组织中蛋白质异常渗漏。 7.2.3血管紧张素转换酶(AcE)抑制剂高血压是DR的高危因素之一。血管紧张素转换酶 (ACE)抑制剂常作为糖尿病高血压患者的首选药。Chaturvcdi在依那普利的临床应用中发 现，它对伴有或不伴有高血压的DR患者均有延缓DR病情发展的作用。ACE抑制剂除通过 抑制RAS(肾素一血管紧张素一醛固酮系统)来降压外，还能增加骨骼肌对胰岛素的敏感性和 对葡萄糖的摄取，降低血糖，减少糖化血红蛋白，抑制AGES形成，抗氧自由基和抗脂质 过氧化等作用〔“〕。 7.2.4改善视网膜微循环药物:①改善血液粘滞度的药物:阿斯匹林可抑制血小板环氧化 酶，从而使血小板聚集受抑制，防止视网膜微循环内微血栓形成，目前己广泛应用于临床。   但单独使用只适用于单纯型DR，对于PDR仅起辅助治疗之用。胰激肤有扩张血管改善微循 环作用:激活纤溶酶、降低血粘度:抑制磷脂酶A2，防止血小板聚集，防止血栓形成等作 用，是现在临床上常用药物之一。②稳定血一视网膜屏障的药物:导升明(dx。uim)可通过减 少血管活性物质的合成，抑制血管活性物质的作用，起到预防血管内皮细胞的收缩和间隙 形成的效果。它还可减少过量的胶原蛋白，以阻止毛细血管基底膜增厚，从而减少血浆外 渗，防止血浆浓缩，稳定血一视网膜屏障。此外，导升明还能抑制血小板的聚集，从而改 善视网膜的微循环〔45]。导升明对非增殖型DR的黄斑水肿较为有效，但对增殖型DR及对控 制DR病变的进程尚无肯定的疗效，且由于其价格较贵，现在还未能较大范围地应用于临 床。③葛根素有关药理研究表明，葛根素具有扩张血管，降低外周血管阻力，增加血流 量，改善血流变及微循环的作用，并可以抑制血小板聚集，抑制缺血一再灌注损伤，清除 氧自由基的作用。此外，葛根素对血糖、血脂的调节作用也有利于DR的治疗。由于葛根 素进人人体后有分布广、消除快、不易积蓄、无代谢饱和的特点，为临床安全、合理用药 提供了重要依据〔46.‘71。④其他降脂药对于缓减DR也有一定的作用，它大大降低了因血 脂过高引起的增生性视网膜病变和因黄斑水肿与相关的硬性渗出导致视力下降的发生率。 另外，使用生长因子抑制剂、维生素E抗氧化治疗等方法也对DR的发展有一定的延缓作 用，但目前临床上应用还很少。 7.3激光治疗 自从1959年Meyer一Schwickerath首次报道用氨弧光光凝治疗PDR以来，激光光凝成 为治疗DR的重要手段。美国DRS和ETDRS己经证实，有效的激光治疗可减少50%严重患者 视力的丧失，特别对于2型糖尿病患者，早期弥散性光凝对于减轻视力的丧失是目前非常 有效的方法。激光光凝是治疗DR的有效措施，方法有部分视网膜光凝及全视网膜光凝。 目前认为其机理是:①通过光凝热效应破坏了部分外层视网膜富含线粒体的光感受器，使 耗氧很低的胶质细胞代替了耗氧高的感光细胞，从而破坏毛细血管闭塞的视网膜缺氧区， 减少视网膜缺血、缺氧面积，改善视网膜的氧供给，减少新生血管因子的合成和释放:② 光凝使视网膜色素上皮屏障遭到破坏，脉络膜组织上的氧分易进入内层视网膜，从而改善 缺氧，可使微血管瘤、新生血管萎缩，视网膜水肿减轻，出血、渗出吸收。③光凝使视网 膜小动脉收缩和扩张的小静脉和毛细血管收缩和闭塞，从而减少血管渗漏，使视网膜渗出 和水肿减轻。 单纯期DR激光治疗的适应症主要是黄斑水肿及环形渗出病变，可减少退行变性及视力 丧失危险，采用局部或格子样光凝;增殖前期如无灌注区面积大或广泛视网膜水肿，可考 虑泛视网膜光凝，一旦眼底出现新生血管，即须考虑行全视网膜光凝。美国DR研究组提 出了DR病变高危指征:①视乳头上或距视乳头IPD以内有中度或严重新生血管②视乳头上 或距视乳头IPD以内有轻度新生血管并有新鲜出血③距视乳头IPD以外有中度或重度视网 膜新生血管并有新出血。对以下情况应考虑行全视网膜光凝:严重的NPDR;距视乳头1即外 有中重度新生血管而无出血;具有增殖前DR特征(静脉出血，视网膜内微血管病变，棉绒   斑增多，大范围出血点或出血斑，眼底荧光血管造影显示大范围无灌注区)。全视网膜光 凝并非光凝全眼底的视网膜，而是从视乳头外IPD至赤道部或略超过(越过涡静脉)，距黄 斑中心上、下与颗侧各ZPD，保留视乳头黄斑束与颖侧上下血管弓之间的后极部，形成一 椭圆形播散性光凝区〔48]。但需注意，DR光凝后也可能出现诸多并发症，如:虹膜炎、出血、 青光眼、玻璃体破裂、视网膜脱离、视功能障碍等。因此对DR患者进行激光光凝治疗以 前要权衡以下三个方面的因素:①不做激光光凝治疗DR造成视力丧失的危害性②激光光凝 治疗能获得的效果③激光光凝治疗本身带来的副作用。 7.4手术治疗 对于晚期的PDR或出现严重并发症，玻璃体手术是减少视力丧失的有效方法。玻璃体 手术的主要适应证:DR造成的玻璃体出血，进行性纤维增殖，后极部纤维增殖膜及其牵引 所致的黄斑移位，牵引性黄斑水肿，牵引性视网膜脱离，牵引合并孔源性视网膜脱离，血 影细胞性青光眼等。DR增殖期新生血管自视网膜内伸人视网膜表面，在玻璃体后皮质与视 网膜内界膜之间生长，逐渐形成与玻璃体后皮质的粘连，当发生玻璃体后脱离时，可造成 玻璃体出血或视网膜脱离，手术切除玻璃体后，病程被阻断而趋向稳定。越来越多的作者 主张早期手术，即出血1一4个月在出现黄斑脱离之前施行手术。早期手术成功率可达85%， 绝大多数患者能保留0.05或以上视力，而DR各期早期手术术后视力)0.5者为 25%一44%[‘，一的]。 总之，现有的治疗方法如手术和激光虽然有一定的疗效，但是其主要是用于处于晚期 的PDR，对于DR发生的预防及早期的DR的治疗尚无特别有效的治疗药物，有待进一步的 研究开发。