目录
1 良好的方案设计
2 统一的培训工作
3 制订操作手册
4 建立完整的组织体系
5 数据管理和控制
6 试验的监查监查
参考文献
摘要
关键词
自八十年代以来,国内外先后进行了数百项大规模多中心随机对照临床试验,如ALL-HAT1、ASCOT2、FEVER3、VALUE4及AC-COMPLISH5等,以评估心血管病的许多治疗措施对血管事件的影响,为高血压、脑卒中、心肌梗死、心力衰竭、心律失常等心血管病治疗指南提供了循证医学证据,大大提高了临床治疗水平。大规模临床试验所涉及到的分中心多,研究时间长,样本量大,其质量控制尤为重要。必须有一套合理的科学管理和质量控制规范,才能保证研究的质量。
质量控制所涉及到的方面很多,具体来说有以下几个方面:
1 良好的方案设计
研究方案要包括试验的背景、理论基础和目的,试验设计、方法和组织,以及统计学考虑、试验执行和完成的条件。并周密考虑该试验的目的及需要解决的问题,平衡实施方案的科学性和可操作性之间的矛盾,因为课题设计如果过于严格,在实施过程中难度太大,可能难于完成;但如果只考虑到可操作性,则研究的科学性难以保证。方案的设计还应权衡对受试者和公众健康预期的受益及风险,预期的受益应超过可能出现的损害。选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求。良好的方案设计是临床试验成功的前提[6]。
2 统一的培训工作
大规模临床试验由于参加的中心多,样本量大,地域广泛,需要评估的项目较多,人员对方案的理解可能有所不一,因此需要对研究人员进行统一的培训,以统一认识。对纸质病例记录表(CRF)填写及近几年广泛采用的网上电子表格输入、随机过程、实验室操作等方面的要求必须一致,采用标准操作规程,以保证临床试验的质量。培训过程中还要对各中心存在的各种实际问题进行讨论,制定相应的解决办法。同时对研究中可能出现的问题和注意事项进行重点阐述。
3 制订操作手册
操作手册指导研究的具体实施,是研究实施过程中的指南。操作手册内容广泛,包括研究的组织机构及联络方式,缩略语的解释,受试者的入选条件和排除标准,研究药品生产、包装、运输、分发、记录、回收管理和销毁,研究的终点事件和报告、研究表格填写注意事项以及实验室、各种量表和针对研究中涉及到的项目例如身高、体重、血压等等的标准化测量等。
4 建立完整的组织体系
各组织结构分工明确,负责研究的不同方面。例如,研究指导与专家委员会讨论决定研究重大事宜,如研究方案的重要变动、研究提前终止等。执行委员会负责课题方案的编制,操作手册的制定,课题实施,组织协调。资料监测委员会定期监测资料,分析不良事件。终点事件委员会独立评估主要严重事件,如脑卒中等。数据处理和统计组负责数据核查,统计分析。协调中心办公室负责日常协调工作。随机办公室负责随机工作。监查员定期到各协作单位监查,保证质量。
5 数据管理和控制
数据管理和控制贯穿了整个研究过程,可保证研究的科学性和严谨性。在数据处理的每一阶段都必须进行质量控制,以保证数据完整、准确、真实、可靠。要做到这一点,需要各方面人员的共同协作和努力。首先,具体负责课题实施的各分中心的研究人员在数据采集、报告和处理等方面认真负责、仔细核对。但即便这样,也很难避免错误的产生,因此还需要对数据实施必要的监督和管理,这个过程需要协调中心办公室人员和监查员的共同参与。协调中心办公室人员应及时核对各分中心反馈回的表格或者经常查看网上电子表格的输入情况,若发现错填、漏填的数据或超过规定时间尚未填写或者输入的表格,应及时与相关人员进行沟通,及时解决问题。对于出现比较集中的问题、研究进展概况或者将可能发生的问题,及时编写研究简报分发到各个协作中心,起到指导作用。监查员可亲自走访各个中心,现场了解和指导研究人员的工作[7]。
6 试验的监查监查
工作是大规模临床试验质量保证的一项重要措施,也是临床试验管理规范[8](GCP)的基本要求,因此做好监查工作是非常重要的。监查的目的是为了保证临床试验中受试者的权益受到保障,保证试验遵循已批准的方案和有关法规进行。按照GCP要求,监查员一般由申办者委派,监查员向申办者负责。监查员应有适当的医学、药学或相关专业学历,并经过必要的训练,熟悉药品管理有关法规,熟悉有关试验药物的临床前和临床方面的信息以及临床试验方案及其相关的文件。监查的人数及次数取决于临床试验的复杂程度和参与试验的医疗机构的数目。监查员应遵循标准操作规程,督促临床试验的进行,以保证临床试验按方案执行[9-10]。每次监查前,先与协作单位取得联系,约定监查的时间和地点。尽量在每一次监查时见到所有参加研究的人员。
监查的具体内容包括:
6.1 试验开始前的监查即首次监查 首次监查主要目的是考察协作单位是否具备研究条件、是否有研究能力和充足的人员以及对研究方案的掌握程度。了解主要研究人员从事临床试验的经历和经验。包括人员配备与培训情况,实验室设备齐全、运转良好,具备各种与试验有关的检查条件,查看研究空间,了解受试者的来源、数量等等。
6.2 研究初期的监查 (1)确认受试者:为保证试验的真实性,首先要确认受试者的存在。监查员应亲眼看到该受试者所诊断疾病的以往的证据材料,如住院病历、门诊病历、化验单;应亲眼看到病人亲笔签名和注明日期的知情同意书;应亲眼看到病人进入本研究的有关医疗记录和化验检查。个别没有以往疾病诊断依据的,由研究负责人亲自询问受试者的情况后书写以往的病情及诊断,并签名。(2)了解研究入组情况:每个协调中心在决定参加到大规模临床试验时,均有一个入选受试者的目标数。监查员要了解协调中心的入组情况是否与之预先制订的目标数相一致。如果有必要要对其进行调整,适当减少或增加目标数量。(3)检查研究文件是否齐全:任何协调中心在研究开始前都必须得到国家管理机关和伦理委员会(或类似的权威机构)的批准,因此中心必须保存有国家管理机关的批准书和国家和/或当地伦理委员会的批件。另外中心还应保存有以下的文件:当地中心研究负责人签署的方案;用于转账资金的详细银行账号;所有研究成员的个人简历和责任列表;当地中心研究负责人与研究的申办者或者地区协调中心签订的协议书;研究药物手册及其它与研究有关的文件,包括研究简报、首次监查报告等。(4)确保每位研究人员都熟悉研究过程,当有新成员加入时都需要进行进一步培训。察看是否对每位受试者都建立了研究病例;核实试验药品是否按照有关法规进行供应、储藏、分发、回收和销毁;了解研究人员是否熟知不良事件的报告,确认所有不良事件均记录在案并在规定的时间内报告。
6.3 治疗随访阶段的监查 这一阶段的主要监查内容是了解病人不良反应;了解研究药物依从性,停止研究治疗的原因;查看医疗记录,确保不遗漏任何严重事件的报告;帮助解决有疑问的表格或者数据;对照原始资料(如病例记录、化验单、ECG等)核查所填写或输入的内容是否属实,核查内容通常包括以往病史、研究有关化验检查的数据、随访方式、给受试者分发的药品是否与随机号码一致等,以保证数据的真实性、可溯源性。
监查员的主要任务是帮助和指导协调中心顺利完成研究任务,对于在监查过程中发现的问题应及时给予指出,并督促研究人员尽快加以改正。监查后还应致信协调中心,感谢他们对工作的配合,并提出所存在问题的解决方法和时限。监查员在每次监查后,还需完成监查报告,以备存档并作为下次监查工作前的参考。
总之,一个运转良好的大规模临床试验必须要有严格的质量控制。实施质量控制的目的是保证临床试验过程规范、结果科学可靠、受试者的权益受到保护。这不但需要临床试验的每个环节均符合科学和伦理的标准,更需要各方面人员的共同努力。在临床研究进行中以GCP作为指南,按照试验方案的要求落实研究。有问题及时沟通、解决,确保研究的顺利进行并达到预期所设定的目标。
参考文献
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摘要 近20年来,临床医学模式发生了重大变化,由过去以经验为基础的医疗模式逐渐转变为以证据为基础的医疗模式,这种医疗模式被称为循证医学。大规模临床研究为循证医学提供了坚实的基础,而良好的质量控制是一项研究能否成功的关键。本文从6个方面阐述了大规模临床研究质量控制的要素,包括方案设计、人员培训、操作手册制订、组织体系、数据管理和监查。实施质量控制的目的是保证临床试验过程规范、结果科学可靠、受试者的权益受到保护。
关键词 大规模临床研究;质量控制;循证医学;监查