临床研究常用设计方案
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目录
1 临床研究常用设计方案的类型
1•1 根据研究的时向划分主要包括前瞻性研究(prospective study) 随机对照试验
1•2 根据研究方案的设计原则和方案的论证强度划分具体包括Ⅰ型方案
2 Ⅰ型方案简介2•1 随机对照试验
2•1•1 设计模式
2•1•2 适用范围
时景璞,教授,硕士生导师, 1982年毕业于中国医科大学预防医学系,获学士学位。现任中国医科大学附属第一医院流行病学教研室主任。主要从事高血压及心脑血管疾病以及一些慢性病及危害较重的传染性疾病的流行病学研究。现为中华医学会全国临床流行病学会委员,中华医学会辽宁省医学会理事,中华医学会辽宁省临床流行病学会主任委员,中华预防医学会辽宁省流行病学会常委,沈阳市健康教育学会常务理事;任《中华流行病学杂志》、《中国实用内科杂志》、《中华医学理论与研究杂志》、《中国健康教育杂志》编委。临床工作者在提出自己的研究设想后,就要考虑如何选择科研设计方案。适合临床研究的方案有多种,一般根据以下两点来选择。一是欲探索问题的性质,如药物疗效、药物副反应的评价、药物预防效果评价、疾病预后及影响预后的因素、诊断试验、病因研究等;二是研究人员现有的工作条件,包括研究人员的科研设计能力、病人的来源和数量以及研究人员所在单位的设备、技术水平、经费和协作条件等。临床研究设计方案的选择也要考虑科研工作的时向。临床研究工作的时向主要有两种,一是前瞻性的,即研究对象接受干预之后,被随访一定期限,观察收集研究对象的发病或死亡情况,评价其防治效果。另一类是回顾性的,即从某病的不同临床结局(痊愈、显效、好转、无效、恶化、死亡)出发,向研究对象调查了解过去是否采用过某种干预措施以及应用的程度,以发现导致不同结局的可能因素。另外还有一种时向是横断面的,是在某一时间内,在特定的研究对象中查出该人群中有病或无病的人,又同时了解其暴露于可疑致病因素的情况。不同的临床研究设计方案的实用性和价值是不同的,即采用不同的设计方案所获得的研究结果和结论的论证强度是有区别的。因此,要想合理地选择研究设计方案就必须学习和掌握各种设计方案的原理、特点、应用条件。本文就临床研究的主要设计方案的种类、特征、应用、优缺点等问题作以下概述,每种方案的详细内容将在以后的讲座中详述。
1 临床研究常用设计方案的类型
1•1 根据研究的时向划分主要包括前瞻性研究(prospective study) 随机对照试验(randomized controlled trial, RCT) 交叉对照试验(cross-over design, COD) 前-后对照研究(before-after study) 队列研究(cohort study)回顾性研究(retrospective study) 病例对照研究(case control study)描述性研究(discriptive study) 横断面研究(cross sectional study)
1•2 根据研究方案的设计原则和方案的论证强度划分具体包括Ⅰ型方案:论证强度高 (1)随机对照试验(RCT) (2)非随机对照试验(non-randomized controlledtrial, NRCCT) (3)历史性对照试验(historical control trial, HCT) (4)交叉对照试验(COD) (5)序贯试验(sequential trial) (6)前-后对照研究(before-after study)Ⅱ型方案:论证强度较高 (7)队列研究(cohort study)Ⅲ型方案:论证强度较弱 (8)病例对照研究(case control study) (9)横断面研究(cross sectional study)Ⅳ型方案:论证强度较差•77•(10)叙述性研究(病例分析) (11)个案报道上述4型研究方案所得结果的论证强度由Ⅰ~Ⅳ型逐渐减弱,Ⅰ型方案中的各个方案均为前瞻性,其干预措施的实施多是由研究者设计而施加的,故又将此型方案称为试验性研究方案,其中又由于每个试验所具有的特征不同,从而又可分为真试验和类试验,如其中的NRCCT和HCT即为类试验,类试验的论证强度弱于真试验。Ⅱ型的队列研究虽然也为前瞻性,但在设计内容上与Ⅰ型方案有所不同,Ⅲ型方案则为回顾性和横断面调查,而Ⅳ型方案多为叙述性报告。现将上述4型方案的主要研究种类作一简要介绍。
2 Ⅰ型方案简介2•1 随机对照试验
2•1•1 设计模式 本项研究方法是按照正规的随机化方法将研究对象分为试验组或对照组,然后给予试验组干预措施(intervention),对照组不给予该项措施或仅给安慰剂(placebo),在相同的实验条件下,应用客观的效应指标,经过对试验对象一段时间的随访观察后,比较两组疗效的差别。也可以将研究对象按已知对研究结果有较大影响的因素分层,形成不同的组,再用随机化方法将各不同组的对象分为试验组和对照组。随机对照试验既是一种临床研究的最佳方法,也是评判一项临床研究质量优劣的金标准。例如,拟探讨抗血小板药物预防心肌梗死复发的效果,首先选择符合诊断标准的心肌梗死患者为研究对象,并根据一定的纳入和排除标准选取满足样本量要求的合格病例,采用随机的方法将合格病例分为两组,一组为试验组,另一组为对照组,选择试验组服用抗血小板药物,对照组则服用安慰剂,观察随访2年后,比较两组心肌梗死的复发率。如果试验组的复发率低于对照组,则说明抗血小板药物对预防心肌梗死的复发有一定的效果。
2•1•2 适用范围 随机对照试验主要用于临床治疗性或预防性的研究,探讨和比较某一新药或新的治疗措施对疾病的治疗和预防效果,为正确的决策提供科学的依据。(1)临床治疗性或预防性的研究,这是应用RCT最多的方面。有以下几种情况:①探讨某一新药或新的治疗措施是否优于传统的治疗措施,是否能提高对疾病治疗和预防的效果,从而为正确的选择治疗决策提供科学依据。应用的前提是目前不能肯定新疗法比旧疗法好,进入治疗组的患者接受新疗法治疗,对照组接受传统疗法治疗。例如新的抗高血压药(钙拮抗剂或转换酶抑制剂)与旧的抗高血压药(利尿剂或β受体阻滞剂)长期抗高血压治疗效果比较的临床试验。②探讨某一新药或新的治疗措施与安慰剂对照的比较,用于暂时不予治疗不影响预后的疾病。③大样本随机临床试验:根据目前的信息,虽然现有的小样本RCT研究结果提示某种疗法对某种疾病可能有益,但还不能肯定这种疗法确实有效,以及对患者的预后影响如何,这就需要进行大样本的RCT。有些疗法虽未经RCT证实,但长期的临床实践经验已肯定了其疗效,这样就无需再进行RCT试验验证其疗效,如阑尾炎手术治疗、青霉素治疗细菌性感染等;某些少见病也无法进行RCT,因为病例来源有限,不能积累足够数量的患者;创伤较大的外科手术不适于进行RCT试验;不少致死性急性疾病也不宜作RCT。(2) RCT还可应用于疾病的预防和群体干预性研究中: RCT是前瞻性研究的一个特例,是群体研究方法中的一种科学性很强的试验性研究。(3)在特定的条件下,随机对照试验也可以用于病因学因果关系的研究。应用的前提是:拟研究的可能致病因素,对人体尚无确切的危险性证据,但它又不能排除与疾病的发生有关。2•1•3 主要优缺点优点:(1)采用随机分组和同期对照,可以消除、控制许多已知或未知的选择性偏倚。特别是在某些情况下,将样本分层之后再进行随机分配,就能做到两组(或多组间)重要研究基线状况的相对一致性,使试验组与对照组均衡可比,从而保证了研究结果的真实性。(2)研究设计中应用盲法,减少了测量性偏倚,使得试验结果能够客观和真实。(3)很多统计学检验假设是以随机抽样为基础的,在进行两组结果显著性检验时, RCT分组更适宜于卡方检验和t检验,而不需要复杂的方法加以校正。(4)由于两个组是在用一个医疗单位并在相近的时间内接受治疗的,技术条件相似,又按同一方法接受观察和收集资料,外界环境对两个组的影响相似,因而所获得的资料可比性好。缺点:(1)病例的选择有时会有一定局限性,很可能不能代表某些疾病的全体。因此,其代表性及外部真实性有一定的局限性。(2)存在药物临床研究的伦理问题。因为从RCT设计方案来看,有一半的患者未能接受新的疗法。当安慰剂使用不当或所研究的某种有害致病危险因子若主动暴露于人体,则会违背医德的原则。(3)研究方案所需样本量大,耗费人力、物力较多,研究工作的周期、随访时间较长,研究对象容易流失,组织工作也较复杂。尽管RCT有一定的不足,但其优点是主要的,它所具有的研究对象的代表性,实验组与对照组的可比性,随机分组、设立对照、实施盲法、应用安慰剂等手段,构成了该方法的精髓。也正是如此,才被誉为临床试验的金标准方案。其对提高临床治疗水平和科研水平的作用是无法估量的。