诊疗指南的进展和临床意义
目录
1 临床医师经常遇到的问题
2 目前指南存在的问题
3 制定国内指南应注意事项
代发医学论文诊疗指南的目的是为了改善临床医疗水平。目前国内外情况是,各地诊治方案各异,医疗费用增长惊人,医疗的陈旧观念和谬误充斥。诊疗指南的定义各家不同,都不是十全十美,比较简洁(Institute of medicine,1992):系统的结合当前最佳科学证据和医师的临床判断,还要根据病人的具体情况形成临床有效可以操作的诊疗方案改进原有方案,以较低的价格取得较好的效果。上世纪70年代Sackett等人认为临床工作不够严谨,完全根据个人的经验,经常出现谬误,提出临床医疗工作应以DME检验改善效果。D:Design—良好的科研设计,清除偏倚(Bias)。M:Measurement—以流行病学的方法进行统计学分析。E:Evaluation—正确评估是改善医疗的必要条件。临床流行病学是应用DME法则避免偏倚和随机变异来观察和解释临床所遇到的问题,又称循证医学(EBM)。
1 临床医师经常遇到的问题 1)研究疾病的病因。研究方法有:(1)随机研究;(2)组群研究;(3)病例对照研究;(4)病例报告。结论可靠性依次下降,前二者为前瞻性,后二者为回顾性,虽然随机研究最可靠,但临床实际行不通(不是动物试验),回顾性研究比较方便,费用较低。由于已痊愈或已病故的不包括在研究中,可靠性较差。病例报告只能提示可能性需进一步证实。 2)评价一种新的临床诊断方法应与经典诊断方法(Gold standard)进行比较,以四格表的方法(真假十和真假一)计算出敏感性、特异性、预见值和准确性,否则不可靠。 3)判断疾病的预后。急性心肌梗死(AMI)急性期的病死率是多少?尿路结石复发率是多少?回顾性研究不可靠,因为AMI有一部分住院前已死亡,尿路结石未复发者未来就医。正确的研究方法应有统一的观察起点进行随访,总结时应交代所有病人的转归,丢失病人数不应超过样本总数的10%,否则结论不可靠。 4)评估文献的价值。Sackett于1985年分析几本名牌杂志(如Lancet,NEJM,JAMA等)发现70%不符合DME要求,至今国内外名牌杂志和研究生的毕业论文,也都有不符合要求的,临床医师如果阅读1~2篇文献,不加分析全盘接收很容易产生错误观点。1985年Lancet同一期杂志报道2篇乙型肝炎与肝癌的相关关系,其中一篇认为有关系而另一篇认为毫无关系,前者采用前瞻性组群研究,后者是病例对照研究,显然前者的结论比较可靠。 5)评价治疗效果。国内外医学史曾出现过许多荒谬的疗法,如放血疗法、发热疗法、近期的鸡血疗法,卤碱疗法等等,因为没有科学评价造成极大的错误和浪费。鉴于以往的失败经验,美国FDA有一套新药投放市场严格管理制度,必须经过动物实验,临床药理学研究和随机安慰剂对照临床试验(1~4期)前后约7年,否则不能上市。以上这些研究方法都是以客观证据为基础的医学模式(EBM)比以往的经验医学模式(EM)无疑前进了一大步。美国心脏病学会(ACC)在上世纪80年代起在EBM基础上逐步制定了一些临床诊疗指南。1989年美国联邦政府为了改善医疗效果和服务质量,成立了一特别机构———Agency for health careresearch and quality(AHRQ)。后来又在Instituteof medicine协助下召集专家咨询委员会制定了多种临床工作指南,目的是使临床医学与时俱进保持先进,不但价格便宜,而且能提高医疗质量和效果(Lower cost,better outcome)。 1997年ACC首次发表严格评价心血管病指南,以后屡经修改,ACC和美国心脏病协会(AHA)专门工作小组,根据循证医学的记分系统于2002年再次修改,以帮助临床医师对诊疗作出决断。 ACC/AHA推荐指南分类。Ⅰ类:已有的证据一致认为干预是有效的。Ⅱ类:已有的证据是矛盾的,对干预的效果有不同意见。(1)有不同意见但倾向于有效。(2)有不同意见倾向于无效。 Ⅲ类:干预是无效的,可能有害。 证据力度。A级:多个随机临床试验(RCT)证明有效。B级:只有一个或小样本RCT或非随机临床试验证明有效。C级:来自专家们的意见。临床试验早期RCT认为干预有效,以后的RCT又认为无效的情况屡见不鲜,结论有矛盾需要进一步研究,即便是RCT(尤其是小样本的)也不是绝对可靠。无疑,诊疗指南属Ⅰ类和证据力度A级为最可靠(例:小剂量阿司匹林应用于冠心病二级预防)。 一个好的临床诊疗指南应具备下列条件 1)汇集有关专家全面复习有关文献和临床试验证据。 2)有效性一如执行指南可改善效果和经济效益。 3)可被重复。 4)简而明,临床可行,适用于指定的人群(适用于美国,不一定适合中国)。 5)由多学科参与制定,由于对疾病认识不断提高,指南应定期修改。 6)指南和讨论指南报告(complete report)应全文刊出。
2 目前指南存在的问题
1)心血管疾病是多因性疾病,每一种干预措施只能产生一部分疗效,最终硬指标(如总死亡率、心肌梗死率)都不高,病情进展慢,观察时间长(至少4~5年),样本量要求大(几千甚至几万),否则得不到结果,需要大量人力物力,药厂给予资助的目的是促销,符合要求的才支持。阴性结果,无利可图的不支持(Circulation,2004,110:3610-3614)。 2)好的临床试验都是针对特定人群,有严格的选择和排除标准,但是在临床应用时往往被扩展到其他人群。如不同种族对ACEI、他汀类降脂药和β阻滞剂的反应有明显差异。 3)临床试验观察时间短,有它的目的和观察方法,对结果终点分析角度不同,解释各异。对长期以后的副作用,改善生活质量延缓病情进展未能列入观察内容,试验副产品亚组分析结果的可靠性差。 4)美国CVD指南网上可查到1 000多种,良莠不齐,根据quality standard检查结果只有43.1%的指南符合标准,缺乏坚持执行指南可以改善预后的报告。有些指南(尤其是抗凝治疗)内容各异,相互矛盾,让人无所适从。 5)临床诊疗指南一般不包括>80老年人,我国已逐渐出现老龄化问题。而心血管疾病又多集中在老年人。HYVET是西方少数老年人临床试验之一。 6)Nature (2005,437:1070-1071)报道:金钱败坏用药建议(Cash interests taint drug advice)。美国卫生部门调查结果说明医药公司扭曲药品应用。制定临床指南专门小组成员多数与有关药厂保持密切联系。报道个别情况,一种药物被指南推荐用药后,专门小组每一个成员都接受有关药厂的好处费,这种经济利害关系也涉及临床试验和文献综述。现在每年名牌杂志公布多种诊治指南,都是基于循证医学临床试验,告诉临床医师应在何种疾病,何时用哪种药物,用多大剂量,一旦经指南推荐,有关药物的销售量大增,有关药厂的股价也跟着上涨。Na-ture调查了215种指南专门小组成员,自报与药厂有利害关系的占1/3,最后证明70%以上有关联。美国糖尿病协会(ADA)认为指南专门小组成员中3/4与药厂有利害关系,其他学会也有类似调查结果。指南调查委员会认为这种密切的经济关系(接受补助金(grant),当药厂顾问,学习班讲者和有关药厂股份持有者)不可能在制定诊疗指南时保持客观。美国另一方法:如果专家成员与药厂有利害关系,只能作证人(witness)而不能选择为指南专门小组成员,但是没有药厂关系的专家不多。英国指南注意到此种现象,制定指南由国家经费资助(NIH),经济独立与药厂无关,但选用的专家仍与药厂有关联,虽然同时受病人团体约束。Goozer(为了公众利益的科学中心(CSPI)主任:虽然指南要求专门小组成员公布他们和药厂的关系,往往许多专家不愿公开而得不到惩罚。现在仍是药厂股东们坐在指南专门小组宝座上操纵处方内容。不少专家提出急需制定新的方案来解决此矛盾。BMJ也及时转载并提出评论。
3 制定国内指南应注意事项 1•他汀类降脂药是近年来冠心病动脉粥样硬化一级和二级预防的一大进步,在ATPⅢ(2002)指南公布以后又出现一些新的临床试验,美国修订降脂指南(2004)建议对心血管高危或极高危病人的LDL-C宜降低至70 mg/dL以下。最近国内外大量宣传大剂量他汀类降脂药能取得更大疗效可能有降脂以外的防治作用,LDL-C越低越好。对上述观点国内外是有不同意见的,但是反面意见显然显得软弱无力。 1)Gotto:血脂异常是冠心病动脉粥样硬化的诸多危险因子之一,单独强化降脂治疗是不能治愈AS的。成倍增长他汀类剂量,LDL-C并不是成倍下降。降脂以外的防治作用尚缺乏可靠证据。 2)他汀类剂量越大,不良反应也大(见TNT和A to Z临床试验)。 3)种族差别:早在多年前CARE研究(1996)报告陈旧性心肌梗死4 159人总胆固醇<240 mg/dL,LDL-C 115~174 mg/dL,随机分成普伐他订40 mg和安慰剂组,结果说明对一般血脂水平的病人降脂治疗也能明显降低心血管事件的发生率。韩国血脂学者们在同时期普查100万人群,认为韩国人的血脂水平明显偏低,陈旧心梗病人中血脂高的还不及美国血脂一般水平,韩国病人无必要按照CARE研究所用剂量治疗。美国病人口服阿托伐他订20 mg只能使LDL-C降低到100 mg/dL左右,而口服80mg才能使LDL-C降低到70 mg/dL。我们自己的经验,中国病人口服阿托伐他订10 mg q•d可将LDL-C降低到70 mg/dL,有的病人甚至可降至50 mg/dL。 4)他汀类降脂药都是进口药,价格高昂,应该努力发展我国自己的降脂药。目前只能普及小剂量他汀药,大剂量对多数病人难以坚持,临床不可行。少数极高危病人又当别论。 2•降压治疗。美国JNC 7为了提高高血压的知晓率,治疗率和控制率,为了使指南简而明便于各级医疗机构掌握特修订高血压的定义。为了降低医疗费用使广大病人能坚持长期服药增加顺应性,推荐首选利尿剂和β阻滞剂治疗,此二药久经考验,行之有效,虽然可能有某些不良反应,但是适当注意药量,扬长避短,不是不能克服的。近年来ASCOT试验报告ACEI和长效CCB对降低血压防治冠心病方面优于利尿剂和β阻滞剂可能对美国制定JNC 8会有所改动,我国在药厂的鼓动下也大张旗鼓的宣传ASCOT试验企图再一次否定利尿剂和β阻滞剂作为首选降压药。我国是发展中国家,广大病人难以承受高昂的医疗费用,必然会影响高血压和心血管疾病的防治,高昂的药价只能作为少数大款们的治疗常规,不可能成为广大病人的指南。吴英凯教授生前曾大声疾呼不要轻易否定复方降压片,虽然此药有缺点,应设法改进,但是广大病人用得起,也有一定疗效。科学研究和临床诊疗指南不同,前者是无止境的,我们要奋起直追,而后者是务实离不开广大人群的现实,在现有的基础上,改善医疗卫生状况。美国ACC/AHA临床工作指南的最初目的是统一治疗方案,提高医疗水平欲作为法规。以后发现除了诊疗指南以外还离不开医师的经验和病人的具体情况。现在ACC/AHA指南前都有一段序言。临床诊疗指南目的是在于帮助临床医师采取可操作步骤对疾病的诊断和治疗及时作出决断,对大多数病人是有益的。但是对特殊病人、特殊情况、医师和病人的最终决断是个别情况个别处理,有时偏离指南也是合适的。有的指南序言略有不同,但是大同小异。我国的医疗卫生情况比较复杂,幅员广大,人口众多,经济文化卫生水平相差甚远,就医院而言根据硬件和人员配备可分为9个层次,总的水平较低,要想制定统一的疾病诊疗指南是不可能的,只能尽量照顾大多数。现在我国有些指南只适用于某些教学医院的诊疗常规。最近参加几起医疗纠纷鉴定会,如果法院和家属以指南作为法规,许多中小医院是达不到要求的。因为评价医疗服务质量(quality ofcare)决定于1)医疗单位的级别,硬件设备是否先进齐全,医、护、化验人员的比例,技术水平。2)是否按照医疗单位各自的系统诊治常规正常操作。3)最终临床效果如何?虽然很重要,但是还决定于年龄,全身情况(有无合并糖尿病、心力衰竭、肝肾功能衰竭等)和病情,如急性心肌梗死,心源性休克病人虽然接受当前最佳治疗预后仍极差。因此,我建议卫生部门应该督促所属各级医院,根据自身具备条件结合诊疗指南制定各自有关常规(尤其是重病)以便将来遇到医疗纠纷时有据可循,也可以改善当前的医疗水平。无疑循证医学是临床工作一大进步,但不是固定不变的,人类对疾病认识还很粗浅,因此把指南看成法规或不当回事都是不对的。建议我们也学ACC/AHA那样在指南之前写一段序言。•7•高血压杂志2006年1月第14卷第1期 Chin J Hypertension, Jan 2006, Vol. 14 No 1