进入21世纪临床医学领域内一个重要共识是强调循证医学,意味着今后临床医学的发展在很大程度上要更加重视数据,更加科学可靠。由于目前正在由经验医学向循证医学转变,无论在认识上还是实践上,很多方面需要理顺;另一原因是我国在一定阶段内政治生活不正常,浮夸和将业务问题提升为政治问题,以及近年来社会上的浮躁之风所带医学论文代写来的负面影响,当前我国医学临床研究的质量需要提高。只有这样才能将老一辈专家的严谨作风传承下来并和国际接轨,做出对世界临床实践有影响的成果,对世界医学做出我们的贡献。
我在过去40年间作为20多个杂志的编委和几个杂志的主编,在学习、审阅和确定来稿的过程中深切体会到临床研究的质量和整个国家的进步是相关的。目前,无论稿件的数量和质量都比过去显著提高。但是,存在问题仍多,科学时报2005年8月30日头版以“维护科学道德,惩处不端行为”报道了国家自然科学基金委通报处理3位科技工作者的消息,立即引起了国家学术界的广泛关注。美国9月6日出版的《科学》杂志报道这3位受到惩处人的姓名和所在单位,并且援引我国邹承鲁院士的话“这是一个扭转不端科学行为在中国流行的良好开始”。
我不讳言,很多国际上的同行对我国临床报告有时存在怀疑。对科学结论存疑本身无可厚非,但是如果对我们的报告形成一种“可能有水分”,甚至怀疑其真实性的概念就值得我们重视了。大家可能还不知道美国新药研究的权威机构FDA甚至已经将我们某些单位列入“结果不可靠”的黑名单,就不能不引起我们反思和思考了。目前,是从数量的提高到强调质量的时候了。以下我仅根据个人在临床肿瘤学领域内接触到的几个问题分别加以讨论。
1 医学学术界的种种不正之风
北京刘又宁教授2003年在《中华结核和呼吸杂志》的评述———“切忌浮躁之风坚守科学道德”中所揭露的我国学术界种种不良现象,目前仍然需要重视。对于违背科学道德的故意弄虚作假,把例数随意“扩增”,甚至在检查时修改数据或资料“丢失”,以及抄袭剽窃等道德问题不在我们今天的讨论之内。这在我们很多有经验的“明眼人”是不难识别的。这些在社会上也已经很臭,而且应当承担法律责任。但更多的是一些还不到学术道德问题的“擦边”行为。例如有些人为了提高药物的疗效,把标准“放宽”,结果他人根本不能重复;有人为了说明自己疗效“突出”,只统计能随诊到的有效患者而不是ITT(intent to treat)把所有收治的患者均计算在内。也有人为了提高自己工作的地位故意不引用本国已经发表的文章,但引用很多国际有名的成果,使得人们会误认此项结果是国内领先并接近国际水平。但这种手法很容易为熟悉这一领域的审稿人和仔细的编辑们通过查找文献识破。为了帮助作者,我们常常不得不将有关文献抄给他们。从今天的通讯手段来看,大家都可能从各个方面获得本领域中的最新知识,如果连最关键或最基础的信息都不知道是无法令人理解的。实事求是总是大家都要遵循的原则。
近年来社会上的浮躁之风对我们也会带来负面影响。前不久,我们在剖析灵芝宝广告流行的现象就指出不能就事论事。在我国,多年来“浮夸无罪”、“误导无罪”正是“中华灵芝宝现象”的深层次根源。另外,肿瘤诊疗的难度和存在的问题较多,患者心理思维误区以及医师工作的缺点等等,均是这一现象发生的土壤。我不讳言,在临床上完成肿瘤诊疗方面具有很多难点。但是患者热切期盼能有一种简单有效的治疗方法能根治他的肿瘤,这是完全可以理解的。
2 书籍和专业期刊需要强调提高内涵质量
改革开放以来,近25年间我们出版事业有了很大发展。有关肿瘤学的专著很多,期刊也同时增多,发表的专业文章当然也随之增多,这当然都是值得高兴的好现象。但是,业内专家也有忧虑,同样的资料抄来抄去较多,有份量的研究报告会匮乏,特别是对临床实践有重大影响的文章不多。我常常重视查找有关肝癌、食管癌、鼻咽癌和中医中药方面的资料,因为WHO和国外同行常常问起这样的成果或资料。甚至,国际上也十分关心我国乳腺癌、肺癌、肝癌和子宫颈癌是否和食管癌、淋巴瘤一样具有什么特点?其实,国际上对我们的病因研究、筛查、干预治疗、早期诊断和早期治疗都很关注。大家都知道我国启动肝癌早期免疫诊断的结果和应用维甲酸治疗急性非淋巴细胞白血病曾经在国际上受奖,林县化学预防结果发表在JNCI影响很大,被视为化学预防成功的典范。
所以,我认为目前应当从重视数量到提高质量。从抄书、编书到写书,真正总结出自己的经验,对国际医学界做出自己的贡献。
3 循证医学和临床试验规范
可靠的临床试验和从中得出的数据将使我们愈来愈明白在一定情况下何种治疗更好?从而使疗效进一步提高。医生的任务是向患者提供最好的服务,什么是最好,就需要拿出数据。这就把科学严谨的临床试验提到更高的地位,在肿瘤临床中就更为重要,我想这是临床试验的根本目的。临床试验规范(good clinical prac-tice, GCP)的核心只有两条:一是安全性,二是科学性。1990年美国医学杂志(JAMA)在发表大肠癌术后氟尿嘧啶+左旋咪唑辅助治疗的结果的同时,发表一个评述:“由于有了这一结果,以后的临床试验不再允许应用空白对照”。为了患者的利益,人们必须不断提高临床试验的水平,一旦有了可靠的阳性结果,即不能再应用空白对照。当前,临床肿瘤学正处于一个重大变革时期,循证医学、诊疗规范化和个体化已经成为大家努力的方向。由于临床研究发展很快,多数新药均需要和标准治疗方法对比。目前,国际上正在树立一种新的概念:“参加临床试验能得到最新、最好的治疗”。
4 百年来寻找新药的渴望
100多年前,德国细菌学家保罗艾利克(PaulEhrlich, 1854-1915)观察到有些染料特异性地浓聚于某些微生物,并推论有可能利用这种对于细菌的特异性毒性物质达到治疗的目的。他提出了化学治疗(chemotherapy)这一名词,从而开创了寻找“魔弹”的时代。直到20世纪40年代提纯青霉素并证明在动物和临床具有突出抗感染作用以后,他的设想才真正得到实现。青霉素的作用是破坏合成过程中重要的酶,所以对增殖活跃的细菌有杀伤作用,而哺乳动物细胞一般并无细胞壁,所以毒性很小。这无疑是抗感染化学治疗的一个重要里程碑。根据同样设想,人们开始了针对肿瘤细胞可能存在的“特异性”靶点,其中包括生物化学、免疫学和分子生物学方面的特点寻找新药。但迄今抗肿瘤化疗尚未达到抗感染化疗的水平,其原因是除了来源于胎盘滋养叶细胞的肿瘤以外,绝大多数临床肿瘤都是来源于体细胞,和正常细胞只有细微调控方面的差异,但导致了异常活跃的增殖。因此,现有的药物攻击的靶点多集中于细胞的活跃增殖,或导致异常增殖的物质如DNA、蛋白质和基因等。Skipper首先利用这种细微的差异成功地治愈了移植性动物L1210白血病,以后我们在临床上治愈儿童和一些成人急性白血病、睾丸肿瘤和淋巴瘤等。虽然移植性肿瘤和上述临床肿瘤均具有各自的特点,但多数学者相信通过不懈的努力,特别是近年来发现某些受体、转导过程中的激酶和特异性基因变异可以成为新的生物靶点。因此,有些科学家预测在10~20年内抗肿瘤化疗达到抗感染化疗的水平是可能的。
我国从20世纪50年代后期开始抗肿瘤新药的研制,由于历史的原因临床试验方法不规范,所得到的结果也同样存在问题。十年浩劫结束以后,邓小平同志明确提出“科学技术是第一生产力”,从而为正确对待临床研究和清除多年以来认为临床研究是“资产阶级学者拿患者作试验,违背医德”的错误看法。科学发展的方法学是一个重要的方面,中国古代就认识到这一点“工欲善其事,必先利其器”。由于方法学不正确得出错误结论的例子很多,抗肿瘤药物领域更是如此。近20年来,我国政府已经为各类药物制定临床研究的规范,并大力推行。但由于各方面的因素,特别是肿瘤治疗困难和复杂性,总的疗效还不尽人意,迄今世界各国假药、疗效和质量低下的劣药和差药仍很多。如何在这一领域内“拨乱反正”仍然是一个现实问题。进一步理解和贯彻循证医学观点,在考核新药中严格实施GCP准则成为当前一件具有现实意义的重要任务。
5 值得注意的“历史经验”
不正确的试验方法和不科学的指标必然会导致错误的结论。由于我国大力推行法规,很多错误已经成为历史。
以下我们作为“前车之鉴”举出几个例子供大家参考:1)以患者主观症状作为判断疗效的依据;2)不注意排除既往治疗的影响;3)一开始即和其他治疗并用;4)不进行Ⅰ期临床试验即进行Ⅱ期试验;5)因未试用于有效瘤谱轻易放弃;6)因不能克服毒性过早放弃。
当前,我们的问题主要是:1)疗效判定不够严谨,疗效未确认的;2)检查不够全面;3)同时给其他治疗带来有效的假象;4)设计时未很好分层和随机分层错误;5)记录不够完整,以致不能进一步分析影响疗效的因素;6)观察不够仔细忽视了特殊的不良反应;7)多中心临床研究方案设计不完善,缺乏严格的统一指标;8)Ⅲ期对比研究没有从开始即有统计学家参加。
目前,临床研究的观察的项目和终点(end points)已经有了国际统一的共识,有了国际上公认的指标。1)不良反应:包括药物对各个脏器的影响。目前,常用的为美国国立肿瘤研究所(NCI)和欧洲癌症研究组织(EORTC)的规定。2)肿瘤体积的改变:分为可测量的病变和可估计的病变,按国际抗癌联盟(UICC)和世界卫生组织(WHO)的规定分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无效(NC)和进展(PD)四级。RECIST是在1999年James等提出的以肿瘤最长径代表面积的一维测量方法,在2000年经EPRTC和NCI修订发表的新方法,并得到FDA的支持。目前正在世界各地试行。原因之一是很多肿瘤只有单径可以测量。目前,更重视疗效维持的时限如TTP、MST和1、3和5年生存率。为了避免研究者的偏见,多采用ITT原则。为了避免判断的错误,一般由独立专家委员会判断疗效。3)生活质量(quality of life,QOL):近年来注意到治疗后患者QOL的重要性,各国已经有了适当的试点和试行的指标。我国已经开始了这方面的研究,但目前尚无国际统一的指标。
6 展望
由于人们对肿瘤认识的不断深入和有效药物的不断涌现,内科治疗在肿瘤治疗中越来越占有一定地位。
靶向治疗是目前科研及临床的研究热点之一,但迄今还有许多问题没弄清楚,有许多现象也无法解释。例如,HER-2基因的蛋白表达可以作为乳腺癌疗效和生存的预测因子,而EGFR的蛋白表达却与NSCLC的临床治疗没有相关性? 65%有EGFR外显子突变的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者用吉非替尼治疗有效,但剩余那些患者为什么无效?而且并非所有吉非替尼有效的患者均有突变,说明除EGFR基因突变外,还有其他原因。此外,吉非替尼有效的患者,治疗一段时间后,有可能变成无效。有研究者认为是出现了二次突变,或是激活了酪氨酸的其他通路,引起耐药。同样是小分子酪氨酸激酶抑制剂,为什么基因突变与吉非替尼的疗效有关,而与艾罗替尼没有明显相关性?要清楚知道这些分子的作用机制并不容易。
在另一方面,靶向药物长期使用的不良反应不容忽视。这需要从药物作用机制来考虑。不言而喻,调控也必然会干扰正常功能。所以需要对患者、肿瘤和药物三方面特别深入了解,谨慎试用。2005年美国FDA颁布了面向药厂的“药物基因组学资料呈递指南”,目的是推进更有效的新型“个体化用药”进程,最终达到以“每个人的遗传学状况”为基础而用药,使患者在获得最大疗效的同时,只伴有最小的不良反应。
只有经得起临床实践检验的结果才是真正的科学成果。医生最主要的任务是向广大患者提供最好、最新的治疗,并从而达到最好的结果。提高临床研究的质量就是为了实现这样的目标。