本文是一篇医学论文，本研究得出结论：褪黑素治疗改善了PD模型小鼠的运动症状，增加了脑组织中TH蛋白的表达。同时褪黑素的剂量对PD运动症状和TH蛋白的表达的影响存在着一定的剂量依赖性。
第2章 材料和方法
2.1实验动物
选取SPF级8周龄的健康雄性C57BL/6小鼠，由新疆医科大学动物房购买，每四只小鼠放在一个笼子里，均可自由地获取水和食物。实验动物放于8-20点的常规光照条件中，温度设置在23±3℃，相对湿度为40-70%，进行一周的适应性喂养。该试验得到了动物伦理学委员会的认可。
2.2 试剂和器材
2.2.1 主要试剂
第3章 结果
3.1各组小鼠爬杆实验的结果比较
PD模型组的小鼠爬杆时间显著高于正常对照组，且这种差异具有统计学意义（P ＜0.05）。与PD模型组比较，给予褪黑素剂量分别为5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg和20mg/kg的各组小鼠爬杆时间缩短，具有统计学显著性（P ＜0.05）。进一步进行褪黑素组的组间比较发现：与MT/5mg组相比，给予10mg/kg、15mg/kg和20mg/kg褪黑素的各组小鼠爬杆时间明显减少（P ＜0.05）；与MT/10mg相比，15mg/kg和20mg/kg褪黑素组小鼠爬杆时间的减少有统计学意义（P ＜0.05）；甚至20mg/kg褪黑素组小鼠爬杆时间要优于15mg/kg组（P ＜0.05），见表3-1、图3-1。
3.2各组小鼠TH蛋白表达比较
与正常对照组相比，PD模型组、PD＋MT/5mg、PD＋MT/10mg组小鼠脑组织的TH蛋白表达量显著降低（P ＜0.05）。与PD模型组相比较，给予MT治疗的各组小鼠TH蛋白表达水平均有所恢复，但仅在PD＋MT/15mg和PD＋MT/20mg组有统计学意义（P ＜0.05）。在此基础上进一步完善褪黑素各组的组间分析发现：与MT/5mg组相比，15mg/kg和20mg/kg褪黑素组小鼠TH蛋白表达水平改善更明显（P ＜0.05）。并且与MT/10mg组小鼠相比，20mg/kg组小鼠在TH蛋白的表达上同样改善明显（P ＜0.05）。
研究中发现与正常对照相比，帕金森病模型小鼠的爬行时间明显延长。差异具有统计学意义（P ＜0.05）。这说明MPTP这类神经毒素破坏了小鼠的运动功能，PD模型构建成功。相较于PD模型组，给予5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg和20mg/kg的褪黑素治疗后，各组小鼠爬杆所需的时间明显缩短，有统计学的意义（P＜0.05），这与Rasheed MZ等人[48]的结论相一致。该研究中提出神经毒素虽具有很强的攻击性，导致一些细胞的多巴胺分泌停止，不能发挥作用。但随着褪黑素的逐渐使用导致不同的信号通路被触发，从而增强了6-羟基多巴胺合溴化氢（6-Hydroxydopamine ,6-OHDA）产生活性氧的机制，促使细胞向多巴胺能表型逐渐恢复。褪黑素在其功能恢复的过程中起到了调节效应。同时进一步从微观上发现6-OHDA损伤后大鼠树突棘明显缺失，且所有突触末梢都看到了突触按钮的大小增加。这种突触按钮的改变是由于6-OHDA损伤引起的固有性退行性病变，而褪黑素治疗可以防止突触末端肿胀，改善树突棘的缺失。故褪黑素作为DA调节剂，通过保留纹状体神经元和树突棘，部分阻止多巴胺能细胞死亡来促进运动功能的恢复。上述这些研究使褪黑素成为避免帕金森病进展的合理候选药物之一。
第3章 结果................................... 10
3.1 各组小鼠爬杆实验的结果比较 ....................... 10
3.2 各组小鼠TH蛋白表达比较 .............................. 11
第4章 讨论.............................. 13
4.1 PD与褪黑素的相关性 ...................... 13
4.2 褪黑素对PD运动症状的影响 ..................... 14
第5章 结论..................................... 19
第4章讨论
4.1 PD与褪黑素的相关性
随着老龄化人口的增长，神经变性疾病患者的数量也慢慢增多，故帕金森病作为第二多见的变性疾病，发病率正逐年上升[34]。其最为人所知的病理表现大多由黑质致密部（substantia nigra pars compacta,SNpc）中DA神经体的凋亡和脑中神经元内路易体形成两方面构成。与此同时这两者又受到许多因素的影响，包括氧化应激、线粒体功能障碍、内质网应激、蛋白质降解系统损伤和神经炎症等[35-36]，上述这些因素都被确定为 PD 的发病机制[37]。除了有手抖、肢体僵直、运动迟顿、步态平衡不稳等运动症状外[38]，PD也有突出的非运动症状，其中抑郁、焦虑和认知障碍等较为常见[39]。由于许多非运动症状通常先于疾病的主要运动症状发生，故帕金森病现在被认为是一种系统性疾病，而不仅仅是一种运动障碍[40]。PD早期运动症状的治疗主要是基于多巴胺能的调节，尤以左旋多巴为主。随着左旋多巴的逐渐使用，其作为初始治疗提供了优越的运动益处，但长期使用左旋多巴有可能导致运动并发症的出现[41]，发生率为55.8%［42］。运动并发症削弱了药物治疗的效果，降低了帕金森病患者的生活质量。故帕金森病不能仅以纠正多巴胺功能障碍为主要目标，未来关于帕金森病的研究和治疗也应在其他功能失调的大脑系统上寻找合适的方法。因此进一步探索对于帕金森病治疗有效的药物显得尤为重要。
褪黑素作为众多神经激素中的一种，主要在颅内松果体中完成分泌，有着控制昼夜节律的时间生物学效应，常被用于改善睡眠障碍。褪黑素可以很容易地穿过血脑屏障，发挥出抗氧化、抗炎、抗兴奋、抗突触功能障碍、抗凋亡活动等多种生理功能，并且对神经保护起到了一定的作用[43]。故褪黑素被认为是一种神经保护候选药物[44]，已经在治疗帕金森病和老年痴呆等神经变性疾病的研究中取得了一定的疗效[45]。随着MT的广泛应用，其与PD之间多种生物学益处日渐明显，其中在抗炎、多巴胺能神经元的保护以及TH蛋白的表达方面最为突出。有研究发现MT通过MT-RORα轴促进PD小鼠中小胶质细胞的表型向抗炎表型转变，从而减少神经炎症的发生[46]。同样的在一项针对26名PD患者的临床研究中发现：在中午和睡前30分钟分别服用褪黑素（25 mg）和安慰剂治疗，持续90天。
第5章结论
1.外源性褪黑素可以改善PD小鼠模型的运动症状，并且存在一定剂量依赖性。
2. 外源性褪黑素改善了PD小鼠模型中TH蛋白的表达情况，可能与其抗氧化应激的神经保护作用有关。
参考文献（略）