本文是一篇医学论文，本研究初步发现了丹参的65个活性成分，并将丹参酮IIA作为研究对象。但亲脂性活性成分丹参酮IIA的水溶性和口服吸收利用度较差，这给丹参酮IIA的临床应用带来了巨大的挑战。
第一章 绪论
1.1 胃癌的流行病学和危险因素
胃癌是全世界十大恶性肿瘤之一。参照2020年全球癌症统计报告可知，2020年的胃癌新发病例为100万，死亡病例为76.9万。胃癌的发病率和死亡率位居前列，分别排在第5和第4位[1, 2]。胃癌具有明显的性别差异，其男性发病率和死亡率约为女性的2倍。同样，胃癌还表现出了明显的地域差异，胃癌在东亚、东欧、中美洲和南美洲等地区的胃癌发病率较高，而在北美、北欧和非洲等地区的发病率较低[3]。我国是胃癌高发的国家之一。尽管我国正处于癌症的转型阶段，癌症的发展模式正在由发展中国家向发达国家转变[4]。但我国的胃癌死亡率/发病率和5年患病率仍远超大多数的发达国家，这造成了极大的社会经济负担[5]。
胃癌是一种多因素影响的疾病，其危险因素主要包括幽门螺杆菌（Helicobacterpylori, Hp）感染、地域环境、家族史、饮食、吸烟、饮酒和年龄等[6]。Hp是国际公认的I类致癌物也是非贲门胃癌的主要致病因素，但其在贲门胃癌中的作用尚不清楚。即便Hp的全球感染率已经超过50%，但也仅有约3%的感染者最终会发展为胃癌[7, 8]。目前，Hp感染与胃癌发生之间的关系存在较大争议。一种观点认为Hp感染可能是胃癌发生的诱发因素，而相反的观点认为Hp感染无法诱发胃癌的发生，只能为非Hp的过度生长提供致癌微环境[9, 10]。较为明确的是，Hp感染增加了肠型/非贲门胃癌的患病风险[11]。家族史是胃癌最重要的危险因素之一[12]。遗传性弥漫型胃癌、胃腺癌伴近端息肉病和家族性肠型胃癌是家族遗传性胃癌的三大主征[13]。其中，遗传性弥漫性胃癌是由肿瘤抑制基因钙黏蛋白1（Cadherin 1, CDH1）的失活突变所致的常染色体显性遗传综合征，主要特征为高发的弥漫性胃癌和小叶乳腺癌[14]。50岁以下的胃癌患者相对少见，胃癌的发生随年龄的增加逐渐增加，且这种现象会因人口老龄化而更加明显[15]。但发达国家的胃癌患者趋于年轻化，预示了未来的胃癌流行趋势[16]。胃癌发生发展是一个多阶段过程，不同阶段的主要致病因素也存在较大差异[17]。食盐摄入过量和遗传因素影响胃部炎症和黏膜萎缩的全过程，而单独感染Hp以及抗氧化剂摄入过低联合硝酸盐积累分别影响胃癌早期和中期的发展[18]。吸烟和饮酒是胃癌的独立危险因素，显著增加胃癌的发生风险[19, 20]。
1.2 胃癌分类和治疗现状
胃癌是一组分子和表型高度异质性的疾病，其组织学分类系统主要包括Lauren分类系统和WHO分类系统。根据Lauren分类系统，胃癌的三种主要亚型为肠型、弥漫型以及混合型胃癌[25]。根据WHO分类系统，胃癌的四种主要亚型为管状腺癌、乳头状腺癌、黏液腺癌和印戒细胞癌[26]。根据胃癌的病变部位，还可以将胃癌分为贲门胃癌和非贲门胃癌。贲门胃癌是指食管-胃交界处近端1cm和远端2cm范围内的病变。然而，不同人群的贲门胃癌病变的解剖位置可能存在差异，欧洲、美国和澳大利亚人群的贲门胃癌主要累及食管远端，而东亚人群的贲门胃癌主要累及近端胃[27]。胃癌的组织学分类系统在胃癌的诊断和治疗中发挥了重要作用，但相同组织学类型的胃癌对治疗的敏感性以及预后却相差较大。2014年，癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）提出了胃癌的四种分子亚型，包括Epstein-Barr病毒阳性型（Epstein-Barr virus-positive, EBV＋），微卫星不稳定（Microsatellite Instability, MSI），基因组稳定型（Genomically Stable, GS）和染色体不稳定型（Chromosomal instability, CIN）[28]。2015年，亚洲癌症研究小组（The Asian Cancer Research Group, ACRG）在分析了300例原发性胃癌的基因表达图谱后，提出了四种分子亚型，分别是微卫星稳定/上皮-间充质转化（Microsatellite Stability/Epithelial-mesenchymal Transition, MSS/EMT）、MSI、MSS-TP53阴性以及MSS-TP53阳性[29]。这两种胃癌分子亚型方法的提出为胃癌的精准治疗奠定了基础，解释了胃癌患者对治疗的异质性反应。
Hp感染和EB病毒感染是胃癌的重要感染性致病因素。非贲门胃癌的发生主要与Hp感染相关，Hp根除可作为非贲门胃癌的重要防治方法[30, 31]。然而，贲门胃癌与Hp感染之间没有明确的关联。欧洲、美国和澳大利亚的研究报告显示，Hp感染与贲门胃癌呈负相关或不相关[32]。一项大型的中国前瞻性队列研究表明，Hp感染不仅是非贲门胃癌的危险因素，也是中国成人贲门胃癌的危险因素。Hp感染与非贲门胃癌的患病风险6倍和贲门胃癌的患病风险增加3倍有关[33]。即便Hp的预防性根除在很大程度上降低了胃癌的发病率以及延长了胃癌患者的生存时间，但胃癌所造成的经济负担仍然是无法预估的。
第二章 实验材料和方法
2.1 实验试剂和仪器
2.1.1 实验试剂
本课题所使用的实验试剂如表2-1所示。
2.2 数据库和软件
2.2.1 数据库
本课题所使用的主要数据库如表2-3所示。
2.2.2 软件
本课题所使用的软件包括Ctyoscape_v3.8.0、R software （version number: 4. 1. 0）、Strawberry Perl-5.32.1.1、ChemBio3D Ultra 14.0、PyMOL、BIOVIA Discovery Studio Visualizer、AutoDockTools-1.5.6、GraphPad Prism 9、Image J和FlowJo v10。
第三章 实验结果............................... 22
3.1 丹参酮IIA是丹参作用于胃癌的重要多靶点活性成分 ............................ 22
3.1.1 丹参活性成分和候选靶点的筛选 .............................. 22
3.1.2 “丹参-靶点-胃癌”网络的构建 .................................... 28
第四章 讨论 ......................................... 49
第五章 结论与展望 ................................ 54
5.1 结论 ...................................... 54
5.2 不足和展望 .................................. 54
第四章 讨论
传统中药是有着巨大开发价值的药物资源库，为医学领域贡献了大量的有效活性成分。在中医理论的指导下，一些从经典中药方剂、临床经验方剂或中草药中分离出的活性成分已被证明可以作为辅助疗法，对多种疾病的治疗和预防具有明显优势[111]。中药在现代医学中应用的例子有很多，比较经典的有治疗疟疾的青蒿素、治疗急性早幼粒细胞白血病的三氧化二砷、治疗Ⅱ型糖尿病的小檗碱以及治疗心血管疾病的丹参[112]。相比于西医，中药治疗更为系统和全面，但复杂的药理药效及未知的毒副作用给传统医学的应用带来了巨大挑战[113]。
近几年，许多经典或改良的中药复方被证明可有效治疗和预防胃癌前病变或胃癌，如半夏泻心汤、柴胡疏肝散、化肝煎和左金丸、黄芪建中汤、四君子汤、六君子汤、丹参饮、胃富春片和胃舒煎剂等[114, 115]。根据Correa级联反应描述，胃癌的发生经历了从正常、胃炎、肠上皮化生和异型增生逐渐进展为胃癌的过程[116]。胃癌的发生与血瘀证密切相关，癌毒的内生以正气亏虚为本，气滞、血瘀、热毒为标[117]。研究表明，超过一半以上的胃癌患者具有血液高凝状态[118]。中药复方丹参饮包括丹参、檀香和砂仁三味中药，有活血、行气和止痛之功效, 主治气滞血瘀证。目前临床上主要用于冠心病、心肌缺血再灌注损伤、胃炎及胃十二指肠溃疡等心血管和胃肠道系统疾病的治疗[87]。其中丹参在复方丹参饮治疗疾病的过程中起到了活血养血、祛瘀止痛的关键功效，是一种著名的传统中草药，为唇形科鼠尾草属[62]。因此，在行气之余，丹参的活血止痛作用在胃癌的预防和治疗方面尤为重要。丹参主要由亲水性和亲脂性活性成分组成，除了明显的抗血小板聚集和抗血栓形成作用，丹参还具有抗纤维化、抗炎症、抗氧化以及抗肿瘤等作用[62, 63, 66, 119-122]。因此，丹参广泛的药理活性为其带来了巨大的治疗潜力，其治疗机制值得进一步探究。
第五章 结论与展望
5.1 结论
（1）在丹参的65个活性成分中，丹参酮IIA是目前评价最好以及含量最高的丹参酮类化合物，可通过多个靶点和多种途径发挥抗胃癌作用；
（2）MMP9、PTGS2、TP53、FOS、JUN、MYC和CASP3是丹参酮IIA 对抗胃癌的7个核心靶点；
（3）丹参酮IIA不仅可以抑制胃癌细胞的增殖和迁移过程，还可以促进胃癌细胞的凋亡过程。TP53的转录非依赖性凋亡途径可能为丹参酮IIA治疗胃癌的关键途径。
参考文献（略）