本文是一篇医学论文，本研究基于临床血栓、凝血、血常规、生化指标，以及颈动脉彩超结果构建LAA的联合预警模型。各项检查具有成本低廉、操作简便、技术成熟的优点，模型可以作为筛查AS患者的有利工具，具有社会经济意义。
第一章 前言
1.1 生理性止血过程
血液由压力驱动在全身完整的血管系统中循环流动。当血管损伤破裂时，正常的生理性止血过程被启动。生理性止血“关闭”受损血管的伤口、保持血液流动并且在恢复血管完整性后溶解凝血块[1]。这一系列工作由多个系统协作调节，包括血小板、血管内皮细胞、凝血因子、纤溶系统、蛋白C系统等（图1-1）。首先，暴露在外的血管基质蛋白如胶原、血管性血友病因子和纤维连接蛋白激活血小板，使其快速地聚集和粘附到内皮下细胞基质[2]。同时，内皮下的血管平滑肌细胞和成纤维细胞暴露于血流中，并释放出组织因子（Tissue factor, TF）启动凝血级联瀑布[3]。凝血级联由两条经典的通路启动，分别是外源性途径和内源性途径。外源性途径由血浆与TF接触而激活，紧接着TF与FⅦa结合成复合体TF：FⅦa，并且分解激活凝血级联中的两种下游因子FⅨ和FⅩ。内源性途径也被称为接触途径，这一途径是在等离子体与某些类型的人造表面接触时，通过激活FⅫ触发的。生成的FⅫa激活其下游FⅪ，FⅪa对FⅨ进行有限的蛋白分解，进而激活FⅩa。这个过程同时还涉及到高分子量激肽原和血浆前激肽释放酶的参与。因此，可以说凝血级联实际上就是一系列蛋白酶的切割反应，凝血酶是其中的最后一个丝氨酸蛋白酶。大量激活的凝血酶将可溶性纤维蛋白原（Fibrinogen, FIB）催化为不可溶的纤维蛋白（Fibrin, Fb）[4]，同时激活FⅩⅢ，对纤维蛋白进行交联，进一步加强其结构的稳定性[5]。
在受伤部位定位形成血栓的同时，防止健康血管中的血液凝固也至关重要。血浆丝氨酸蛋白酶抑制剂-组织因子途径抑制物（Tissue factor pathway inhibitor, TFPI）是调节凝血的重要因子，它通过直接抑制FⅩa或依赖于FⅩa反馈抑制TF：FⅦa复合物来调节凝血。蛋白S通过促进TFPI与FⅩa的作用大大增强了TFPI对凝血的抑制[6]。此外，抗凝血酶（Antithrombin, AT）与凝血酶和FⅩa结合，使其失活后被清除[7]。AT与凝血酶1:1结合形成凝血酶抗凝血酶复合物（Thrombin antithrombin complex, TAT）。肝素可以加速AT对凝血因子的灭活[8]。此外，内皮细胞上表达的血栓调节蛋白（Thrombomodulin, TM）结合凝血酶后可降低其激活血小板和活化FIB的能力。二者结合形成的凝血酶-TM复合物活化蛋白C，使FⅤa和FⅧa失活，从而抑制凝血酶的生成[9]。
1.2 病理性血栓形成
促凝物质和抗凝/纤溶物质在体内受到精细地调节，并通过确保止—凝血的动态平衡相互关联。这种动态平衡的维持需要多个系统精妙复杂地协作，一旦平衡被打破，就会导致机体出血不止或病理性血栓形成（图1-2）。生理性止血和病理性血栓形成有很大的区别。前者是机体对血管损伤做出的一种调节性、自限性反应，通常在血管完整性恢复后减弱。而血栓形成是一种病理性的自我增殖反应，在此期间血栓形成和凝固的强度超过了封闭破裂血管时所需要的水平[11]。严重的血栓形成会阻碍血液流向组织，导致局部缺血和组织死亡。据估计，2010年全球每4人死亡中就有1人死于血栓栓塞，血栓栓塞症已是全人类共同面临的生命威胁[12]。
血栓栓塞症分为静脉血栓栓塞症（Venous thromboembolism, VTE）和动脉血栓栓塞症（Arterial thromboembolism, ATE）。VTE每年大约有千分之一的发病率，按照发生部位不同，又分为下肢深静脉血栓形成（Deep-vein thrombosis, DVT）和肺栓塞（Pulmonary embolism, PE）[13]。而在众多ATE疾病中，缺血性脑卒中（Ischemic stroke, IS）因为高死亡率和高致残率而受到广泛关注。《中国卒中报告2019》显示，2018年中国卒中死亡率为149.49/10万，占我国居民总死亡率的22.3％，这其中最主要的卒中类型为脑梗死，占比为81.9％，是我国居民的首要死因[14]。此外，研究报道超过20%的IS患者会在随访五年内再次发生卒中，这大大增加了患者严重残疾的风险[15]。
第二章 不同疾病中血浆血栓四项水平的回顾性分析
2.1 材料与方法
2.1.1 研究对象
2020年7月~2022年12月在甘肃省兰州市某两家三甲医院进行TAT、PIC、TM、t-PAIC检测的患者。 纳入标准：在两家医院进行血栓四项检测的所有住院和门诊患者。
排除标准：
（1）临床资料不完整；（2）临床诊断不明确；（3）同一位患者的同一次住院的非首次检测结果。
2.1.2 资料收集
建立Excel表格，通过两家医院的电子病例系统和临床实验室数据库，记录患者入院时的基础资料，包括性别、年龄、临床诊断、就诊科室，以及入院后首次检测的血栓四项的结果。
2.1.3 血栓四项的检测和参考范围
血栓四项的检测由两家医院的临床实验室专业人员进行。采用室内质控和室间质评确保血栓四项检测的稳定性和准确性。使用希森美康全自动免疫分析仪HISCL-5000定量检测TAT、PIC、TM、t-PAIC，试剂耗材配套使用。血栓四项的临床参考范围分别是：TAT（0~4ng/mL）、PIC（0~0.8μg/mL）、TM（3.8~13.3TU/mL）、t-PAIC（男性0~17ng/mL，女性0~10.5ng/mL），将超过临床参考范围的结果视为异常值。
2.2 结果
2.2.1 检测总人次与异常率
2020年7月至2022年12月，两家医院共有3479名患者至少检测了血栓四项其中一项，提供了10785个实验室检验数据。排除同一位患者入院后的非首次检测后，共有2816人次。其中临床检测人次最多的是TAT共有2815人次，t-PAIC的检测人次最少。在血栓四项分别检测中，异常率最高的是PIC为52.01%，TM的异常率最低，只有9.65%，详见表2-1。
2.2.2 血栓四项分别在不同临床科室的检测现状
统计检测TAT、PIC、TM、t-PAIC的患者就诊的临床科室分布情况，并对检测人次大于30的科室进行异常率分析。表2-2列出每个项目检测人数最多的前10个科室，以及异常率最高的前10个科室。统计结果显示，检测血栓四项最多的科室为肿瘤科、神经内科、心胸外科。此外，生殖医学科部分患者检测TAT较多。骨科患者的TAT水平异常率最高，急诊医学科患者的PIC、TM、t-PAIC异常率最高。
第三章 血栓四项在LAA型IS患者中的预警价值探究 .................... 24
3.1 研究对象与方法 ................................... 24
3.1.1 研究对象与标本量估算 ............................... 24
3.1.2 临床资料收集 .................................... 25
第四章 讨论 .................................. 49
4.1 血栓四项的回顾性研究分析 ................................... 49
4.2 血栓四项在LAA型IS患者中的预警价值探究 ....................................... 50
第五章 结论 ................................ 55
第四章 讨论
4.1 血栓四项的回顾性研究分析
回顾性分析的结果表明，PIC、TM、t-PAIC的水平随患者年龄的增加而升高，男性患者的TM水平高于女性患者。人体的各项生理机能随着步入老年逐渐下降。老年人因为体内的凝血激活肽水平增加，纤溶系统活性降低，合并多种老年慢性疾病，以及行动力受损血液瘀滞等因素，使得他们长期处于血栓前状态[65]。年龄是血栓形成的危险因素，85岁以上老年人发生静脉血栓的风险是20岁年轻人的100倍以上[66]。一般认为，20~44岁之间的女性有更高的血栓风险，这可能是受到雌激素和怀孕的影响[67]。但在调整了生育风险后，研究发现男性首次发生VTE的风险是女性的2倍，这表明男性发生病理性血栓的内在风险更高[68]。这一现象可能是因为男性平均更高的身高和更长的腿长，从而导致的血液停止风险更高有关。此外，还和男性的工作职业、雄激素、脂肪分布等因素有关，但具体的机制还有待探究[69]。需要注意的是，本回顾性分析的结果仅代表甘肃兰州两家医学中心的情况，因此有一定的局限性。
回顾性分析结果显示，血栓四项在静脉血栓栓塞症（VTE）中的应用较为广泛。聚类分析结果表明，VTE、DVT和DVTP是一组高度相关的疾病。对于这组疾病来说，TAT、PIC的结果相较于HC的差异更显著，接着是t-PAIC，但TM的-Log10P值都很低，表明这三种疾病患者体内凝血和纤溶同时大量的激活，但内皮损伤程度却不明显。对于DVT来说，PIC的-Log10P值最大且PIC对DVT的诊断价值较高（AUC=0.902），当PIC大于0.72μg/mL时，PIC诊断DVT敏感度为77.3%，特异度为97.5%。这个结果提示我们，PIC有潜力作为疑似DVT患者的首次筛查指标，尤其是和D-D联合使用时，PIC也许会弥补D-D特异性不足的缺点，这和Guo[70]等人的研究结果一致。此外，对于DVTP来说，TAT对其诊断价值最高（AUC=0.966），当TAT大于3.9ng/mL时，诊断DVTP的特异性达到100%，并且-Log10P值最大，表明TAT是DVTP特异的诊断标志物。
第五章 结论
1.血栓四项在临床中主要应用于有病理性血栓形成倾向的疾病中。OJ患者中血栓四项水平升高最为显著，且有明显的凝血—纤溶失衡现象，血栓四项联合检测对OJ的诊断预测价值最大。
2.血栓四项联合检测对IS有较好的诊断预测价值，TM在IS中升高最显著，诊断价值最高。
3.TM是LAA的独立危险因素，基于TM在内的实验室指标和影像学检查所开发的联合预警模型临床应用价值较好，为LAA的评估预警提供新的依据。
4.CP易损性是LAA的危险因素，TM是LAA患者中CP易损性的危险因素，TM对CP易损性有一定的诊断价值。
参考文献（略）