本文是一篇医学论文，本研究中HDS引起的肝损伤的高频率反映了国人对中华传统医药及相关保健品的认识不足，或者使用方法有误。此外，在本中心发现环境毒物所致肝损伤发病较高，不仅仅局限于日常生活中出现的化工类产品，还包括家庭劣质装修材料的使用以及染发等，对于此类物品也需要注意其肝毒性 。
第一章 绪论
1.1 流行病学和概述
药物性肝损伤（Drug-induced liver injury, DILI），是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂以及传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂（herbals and dietary supplements, HDS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1]。在药物使用过程中，因药物本身和/或其代谢产物，或者由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低导致DILI发生，这也是最常见和最严重的药物不良反应之一。随着不同新药的问世及各类保健药物与膳食添加剂的广泛使用，DILI的发病率呈现出上升趋势。西方国家DILI的年发病率约在1/10万-20/10万人之间[2]：最早的英国全科医学研究数据库的一项回顾性研究[3]中，非致命性DILI的年发病率为每10万人2.4例；在冰岛的一项基于人群的前瞻性研究[4]中发现DILI的年发病率为每10万居民19例；美国特拉华州胃肠病专家针对疑似DILI患者的调查[5]显示每年每10万名成年人中有2.7例；而在我国2019年由茅益民教授及陈成伟教授开展的大型回顾性流行病学研究[6]显示，我国大陆地区DILI的普通人群发病率至少为23.80/10万人，高于西方国家报道的数据。
1.2 DILI致病药物特点
引起DILI药物种类繁多，世界各地常见的致病药物种类各不相同。有研究显示[7]，在欧美国家中导致DILI的发生最常见的三大类药物分别是：抗生素、心血管药物和精神类药物；而在中日韩等亚洲国家研居于前三位的分别是抗结核类药物、HDS和抗生素。阿莫西林-克拉维酸是西方研究中个体药物所致DILI发生率最高的药品，而东方则是异烟肼-利福平-吡嗪酰胺，其发生率为25.4%[7]。其次，导致DILI的药物在世界各地的流行程度也各不相同，即随着时间的推移，不同地区的研究者对引起DILI常见药物的认识也会发生变化。例如，美国药物性肝损伤研究网络（Drug-induced liver injury network, DILIN）报告的HDS相关DILI病例数已从2005年占所有DILI病例总数的7%增加到2014年的20%，HDS继抗生素之后成为第二大类引起肝损伤的化学品[8]。在中国大陆DILI发病率及病因的回顾性研究表明中药和HDS是导致DILI最常见的原因[6]。一项美国Kaiser Permanente医疗保健系统关于药物性ALF发病率的研究[9]已证实非处方药品（如APAP）和HDS是导致ALF最常见的药物种类，并导致30%的患者最终死亡/需要肝移植。致病药物种类的药理学差异，使损伤肝脏靶点随之改变，导致DILI发病病程也存在差别。
某些药物有特征性的损伤模式如APAP、胺碘酮、双氯芬酸和异烟肼常导致肝细胞损伤；合成类固醇、卡托普利和红霉素会导致胆汁淤积损伤；但其他药物如阿托伐他汀、别嘌呤醇和阿莫西林-克拉维酸，则有不同的DILI表现。美国 DILIN 小组最近的一项研究[10]旨在研究由呋喃妥因、米诺环素、甲基多巴或肼苯哒嗪引起的 DILI 的临床和自身免疫特征，发现大多数呋喃妥因和米诺环素诱导的DILI患者以及大约50%甲基多巴和肼苯哒嗪诱导的 DILI 患者具有类似于 AIH 的自身免疫特征，而这些自身免疫标志物随着肝损伤的改善而降低，并且与在特发性 AIH 患者中发现的典型 HLA 等位基因无关。
第二章 材料与方法
2.1 研究对象
通过吉林大学第一医院病例管理系统，查找2010年8月1日至2022年1月31日在肝胆胰内科住院期间行肝穿检查并有病理诊断为药物性肝损伤的患者资料，根据以下纳入标准和排除标准，筛选出304例患者作为研究对象。
纳入标准：
（1）可疑药物暴露与症状/肝脏生化异常之间存在因果关系； （2）肝活检显示“很可能”，“可能/很可能”、“倾向”或“符合”药物引起的肝损伤的诊断； （3）实验室检查信息完整。
排除标准： （1）合并各种病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、IgG4相关疾病及代谢性疾病如肝豆状核变形、血色病等；此外还应排除感染、心肺疾病、低血压或休克及中毒等引起的肝功能受损； （2）临床资料不完整导致数据无法分析； （3）患者合并多种基础疾病； （4）妊娠
对于经上述筛选后保留的病例，依据2015年更新的RUCAM量表[47]进行评分。
2.2 实验方法
2.2.1 患者的一般资料和临床症状
收集患者的一般资料（年龄、性别）、服药信息（开始服药及停药时间、服药/停药后出现肝损伤时间、药物种类及剂量、服药时间等）、基础疾病等；收集患者的临床症状，包括恶心、呕吐、纳差、腹胀等消化道症状、黄疸（皮肤、巩膜黄染或小便发黄）、皮肤瘙痒、乏力或发热等全身非特异症状。
2.2.2 患者的实验室指标及影像学检查
详细记录所有患者入院后生化检查指标，包括白细胞计数（white blood cell，WBC）、红细胞计数（red blood cell，RBC）、血小板（platelet，PLT）、中性粒细胞绝对值（neutrophil，NE）、嗜酸性粒细胞绝对值（eosinophils，E）、血红蛋白（hemoglobin，HGB）、门冬氨酸氨基转移酶（Aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基转移酶（Alanine aminotransferase，ALT）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-Glutamyl transpeptidase，GGT）、胆碱酯酶（Cholinesterase，CHE）、白蛋白（Albumin，ALB）、总胆红素（Total bilirubin,TBiL）、胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein，HDL）、凝血酶原时间、国际标准化比值（International Normalized Ratio，INR）、凝血酶原活动度、纤维蛋白原、肌酐（serum creatinine，SCr）、铁蛋白等；记录患者入院后病毒学相关指标，包括HBV两对半检测、HCV抗体检测、人免疫缺陷病毒检测、EB病毒和巨细胞病毒抗体及DNA；记录患者自身免疫性指标，包括抗核抗体系列、抗线粒体抗体、自身免疫性肝病抗体等；记录患者入院后影像学检查，包括肝脏彩超、腹部CT或腹部核磁等。
第三章 研究结果.................................... 14
3.1 DILI患者的临床资料分析................................... 14
3.2 引起DILI的可疑药物情况分析................................ 16
3.3 DILI发病时临床分型的病理特征分析............................. 17
3.4 肝脏病理学分型与临床分型比较..................... 19
第四章 讨论................................. 24
第五章 结论........................... 29
第四章 讨论
药物性肝损伤（DILI）是人体暴露于特定药物后由药物本身或其代谢产物对肝脏产生的直接或间接作用而引起肝脏损伤，严重时可导致肝功能衰竭甚至死亡[30]。为进一步了解我国DILI发病率及流行病学特征，我国一项多中心的回顾性研究[6]通过纳入2012年-2014年来自中国大陆308家医院总计25927例DILI患者，来估算我国普通人群DILI的发生率，其结果显示，我国普通人群中DILI的年发生率至少为23.80/10万人，高于西方国家报道的数据。进一步分析流行病学特征显示，确诊DILI患者中，50.83%为男性，49.17%为女性，男女比例约为1.03∶1；其中51.39%的DILI为肝细胞型，20.31%为胆汁淤积型，28.30%为混合型，总病死率为0.39%；关于引起DILI的药物，传统中药或HDS(26.81%)、抗结核药物(21.99%)、抗肿瘤药物或免疫调节剂(8.34%)是我国DILI最主要的原因。此外，研究还发现，13%的患者为慢性DILI，23.38%的患者在发生DILI时合并有病毒性肝炎、脂肪肝等基础肝病，且这些患者的肝损伤更为严重，发生肝衰竭和死亡的风险更大。因此，早期诊断及治疗DILI尤为重要，由于药物肝毒性几乎可以模拟肝脏中可能发生的任何临床综合征或病理改变，因此不能仅根据形态学或任何特定的实验室检查或生物标志物进行诊断[6]。然而，肝活检可能提供有助于指出和缩小DILI鉴别范围或确认临床诊断的关键特征。本研究通过对2010年8月-2022年1月就诊于我院肝胆胰内科DILI患者进行回顾性研究，分析DILI的临床特点，总结可疑致病药物，分析了肝脏病理组织特点、分型以及与疾病严重程度的相关性，为今后诊疗DILI提供临床依据。
第五章 结论
（1）DILI患者主要年龄段40-60岁，女性患者占总数76%，最主要的可疑致病药物为中药及中成药，常出现乏力、黄疸、消化道症状。比较入院时和肝穿前后3天内的R值临床分型情况，可见前者较后者肝细胞损伤型所占比例较大，而胆汁淤积型和混合型则是后者比例更高。DILI患者RUCAM评分以6-8分患者所占比例最高，以肝细胞损伤型患者最多，值得临床推广使用。
（2）根据入院时及肝穿时前后3天内的生化结果计算“R值”后划分的临床分型与病理组织分型一致性均较差。
（3）肝脏病理特征中坏死程度、纤维化分期、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、胆管淤胆、小胆管反应均与疾病严重程度较重相关。
参考文献（略）