本文是一篇医学论文，在本研究中使用的镇痛、镇静类麻醉药分别为瑞芬太尼、芬太尼和丙泊酚，如果换成其他的镇痛、镇静类药物，然后将药效学响应曲面模型也换成这两种药物相互作用的响应曲面模型。
2 材料与方法
2.1 PK-PD模拟
对上述3840种给药方案中的每一种都进行一次PK-PD模拟，整个模拟过程均在Matlab（R2015a; The MathWorks, Inc., Natick, MA）中进行。
与第一部分相同，在这一部分研究中同样模拟的是一个10分钟的胃镜检查过程，同样模拟一位55岁，身高175cm，体重75kg的男性患者。
在这一部分实验研究中我们仍选择根据Schnider的研究结果确定丙泊酚的药代动力学参数[13]，而瑞芬太尼的代动力学参数我们选择根据Minto的研究结果确定[33]。
在这一部分研究中，我们在胃镜检查期间和胃镜检查结束后的恢复期内重点关注了以下四种药效：对食道仪器置入失去反应-修正(Loss of Response to Esophageal Instrumentation Revised, LREIR)——这部分研究中同样使用这个药效发生的概率来代替忍受胃镜检查带来的刺激的概率，以预测患者在胃镜检查过程中的舒适度；意识丧失(Loss of Response, LOR)；以及呼吸并发症——无法忍受的呼吸抑制（Intolerable Ventilatory Depression, IVD）和气道阻塞（Airway Obstruction, AO）。与第一部分相比，在这一部分，为了更加细致地考虑，我们将呼吸并发症——呼吸功能损伤（RC）药效分成了无法忍受的呼吸抑制（IVD）和气道阻塞（AO）两部分来考虑。
2.2 目标时间
如下图15所示，本研究中设置的6个目标函数，分别为6个与临床药效相关的目标时间：其中有目标时间1、2、3是胃镜检查过程中与患者舒适度相关的药效达到临床麻醉深度需求阈值时对应的时间，目标时间4、5、6是胃镜检查结束后并发症的恢复时间。为了进行多目标优化，我们还从临床麻醉师处获取了这6个目标时间的可接受范围、优先级和理想值。
理想状态下胃镜检查过程中LREIR发生概率随时间变化情况如图16所示。可以看出，在整个胃镜检查过程中，进镜的瞬间刺激性是最强的，也就是说在这个瞬间患者的不适感最强，需要的麻醉程度最高，而在这之后刺激逐渐减小，对于麻醉的需求也逐渐降低。因此理想状态下胃镜检查过程中LREIR发生概率随时间变化状态应为：在胃镜检查开始后尽快达到最高峰，然后逐渐下降。
3 结果
当四种药效的药效学模拟均采用使用比较普遍的Full Greco模型时，对于此患者来说，最优的给药方案为：诱导期静脉推注丙泊酚45mg（即0.6mg/kg）、静脉推注瑞芬太尼30μg（即0.4μg /kg），胃镜检查期静脉滴注丙泊酚3.75mg/min（即50μg /kg/min）静脉滴注瑞芬太尼3.75μg / min（即0 .05μg /kg/min）。
各目标时间的具体数值如下表8所示。
3 结果.............................. 12
3.1 PK模拟结果 .................................... 12
3.1.1 Cp随时间的变化 ............................ 12
3.1.2 Ce随时间的变化 ............................. 13
4 讨论............................... 35
结论 .................................. 37
4 讨论
这一部分的实验研究将药代动力学模型和药效学模型与多目标优化算法相结合，确定了轻度至中度不适感的无痛胃镜检查的最优麻醉药给药方案。需要注意的是，在这一部分研究中，我们是以一个55岁、身高175cm、体重75kg准备进行胃镜检查的男性患者为例展示一种问题的解决方案，得到的最优给药方案的结论并不具有普适性。但是以此为例可以说明，我们能够以PK-PD模拟为基础，通过多目标优化的方法，与临床麻醉师沟通后，设计出针对个体的最优麻醉给药方案——可以最好地满足各项临床需求。
还需要注意的是，在本实验中，我们根据两种药物的用药说明书确定了在胃镜检查开始前2分钟推注两药，根据文献中的研究结果确定了各目标时间相关药效概率的阈值，通过临床麻醉师的意见确定了目标时间的理想值、优先级、可接受范围；如果给药的时间、方式、各目标时间相关药效概率的阈值以及各目标时间的理想值、优先级、可接受范围发生变化的话，最优给药方案也会发生变化。
除此之外，在多目标优化算法中，最优的解决方案并不一定是每一个目标的最优解决方案，而是各目标之间的折衷方案。在这种方法中，各目标之间的妥协是必要的，这种多目标优化技术提供了一种方法，既考虑了各目标优先级，又可以指定偏离理想目标数值的范围，在实际应用中十分灵活地确定一个折衷的解决方案。在本实验研究中，最优给药方案是综合了临床麻醉师的意见和镇痛与镇静麻醉药物之间相互作用，并且在所有的目标时间中做出了妥协的给药方案。因此，根据麻醉师的意见确定的各目标时间的可接受范围、理想值和优先级以及目标时间的确定方法的变化将会影响多目标优化的最终结果。
本研究创新性的自我评价
本研究使用麻醉药物的药代动力学模型和两药联合应用药效学响应曲面模型对无痛胃镜的麻醉用药进行模拟，预测给药方案在给药后各药效发生随时间的变化情况，从而对临床麻醉给药提供一些理论指导。另外，本研究还将药代动力学-药效学模拟与多目标优化算法相结合，在大量的胃镜检查麻醉药给药方案中找到了最适合某患者的给药方案，这种最优给药方案可以在针对具体的患者情况的同时，考虑临床麻醉需求，最好地完成各项麻醉临床目标，在保证患者在胃镜检查过程中舒适度的情况下，让检查结束后的并发症在理想的时间内恢复。
在本研究中使用的镇痛、镇静类麻醉药分别为瑞芬太尼、芬太尼和丙泊酚，如果换成其他的镇痛、镇静类药物，然后将药效学响应曲面模型也换成这两种药物相互作用的响应曲面模型，依然可以进行类似的药代动力学-药效学模拟，也可以结合多目标优化算法，在考虑患者自身情况临床麻醉师需求的情况下，找到能够完成所有临床目标的最优给药方案。
参考文献（略）