第一章绪论
1.1研究背景
通常临床试验的设计过程主要遵循某些特定的方法，例如试验大部分都是凭借前期经验来进行，缺乏统计学方面的客观评价。相比之下，其他学科早就使用统计的方法来进行试验研究，近些年统计的方法才进入临床药理学领域⑴。由于运用计算机可以处理一系列医生不能解决的复杂统计问题，所以计算机仿真技术已经成为一种有效的工具，广泛的运用到临床试验中。而且，仿真技术具有较高的可靠性，很容易达到试验目的，提高试验效率；缩短周期；节省费用，因此药物临床的计算机模拟(cr5)已经被应用到药物的开发中[2，3，4]。
1.1.1 CTS的发展
计算机仿真技术被广泛应用到许多学科，包括工程，统计学，天文学，经济，市场营销等。近些年才被引入药物开发领域，是一个相对较新的概念。era最早出现在20世纪70年代一个辅助教学的软件中，该软件主要教受医生和研究人员临床研究方案设计和实践过程中遇到的困难和错误。软件建立了一个虚拟的临床药物研究场景，在未知药物的作用的情况下，研究人员对试验对象安排给药方案。软件据此给出对应的试验结果，最终由研究人员判断哪些因素会对试验结果产生影响[1]。随着计算机技术在上的广泛应用和认可，美国，欧洲，新西兰，澳大利亚等发达国家均成立了 C7:S研究机构和学术团体。1998年，罗氏公司在新型免疫抑制剂——霉酷酸酷的研究中，使用技术成功的证明了临床试验方案的可行性及影响因素，并顺利通过食品和药物管理局的新药审评。1994年，Geragetown大学药物研发中心创立了 CTIS标准操作规范草案。该草案的颁布标志了 CTIS走向成熟[1，3]。
1.2论文的目的和意义
在新药研发过程中通常存在研发成本高、开发周期长、效率低等一些列问题。随着计算机模拟技术的发展和药物研发成本的激增，计算机技术已经引起制药企业的广泛关注。era在药物研发过程中根据前期研究中得到的信息建立相应的数学模型，并对模型进行仿真评价和预测不同试验方案所产生的结果，然后根据结果对模型进行修正。CTS技术的成功应用可以解决传统药物研发中存在的周期长、成本高、效率低等问题，并且改善新药研发的质量，改进目前传统的临床给药方案，提高用药的安全性，为药物的研发和临床试验研究给出更加客观、合理和科学的依据[4]。在era仿真模型中药动学/药效学结合模型是整个CTS的核心部分，应用药动学/药效学结合模型描述药物在机体内的运动过程及机体对药物的影响[5，6]。药动学/药效学结合模型中的参数反应药物进入机体内后的动力学特性及药物对机体所产生的效应。通过era不仅可以预先判断一个研究方案的可行性及伦理性，同时还能评价不同试验方案的优劣，这就大大节省了时间、费用，最主要的是提高了整个试验的安全性，因为如果试验方案不当可能会是被测对象遭受危险甚至死亡[1,7]。本文基于计算仿真技术，建立CTS模型，并针对给药剂量一时间一血药浓度一药效之间的关系进行模型的仿真，然后对仿真结果进行讨论。给出不同剂量的方案下血药浓度随时间变化情况，预测药效随不同剂量的变化及不同因素对药效的影响。应用D-最优化设计，讨论在不同给药方案下CZS中产生的影响情况，然后给出合理的给药方案，为制定临床试验方案和给药方案提供客观，合理，科学的依据。整个研究过程基于编程仿真。
第二章药动学药效学基础知识
CTS是将临床试验与计算机仿真相结合的一项新兴技术，用数学方法达到临床试验的目的，并被应用到新药研发的各个阶段。运用era技术可以提高新药研发的效率，缩短幵发周期，降低研发费用，同时可以对临床给药方案给出合理的指导。药动学和药效学是CTS的核心基础部分，可以根据前期临床实验数据与研究者的经验相结合，建立适当的药动学和药效学仿真模型使整个CTS过程更加接近实际试验过程，对药物的研发、药物质量评价、临床指导合理用药具有指导和使用价值[17]。本章将结合本文工作详细介绍药动学和药效学相关知识及相应的数学模型。然后从药动学和药效学角度给出临床药物试验设计的计算机仿真结构。药物动力学(pharmacokinetics)是应用动力学原理研究药物在体内吸收、分布、生物转化、排泄等时间过程(即速度规律)并研究模型所需要的数学关系式的科学。总体说，药动学是研究机体对药物进入机体后影响的一门学科[18]。药动学被广泛应用到新药研发和设计临床试验中，通过药动学的参数进制定合理的给药方案，检测药物治疗，达到最优的药物治疗，是毒副作用达到最低，为开展临床医学提供合理的理论依据与指导。
第三章建立仿真模型......... 16
3.1 logistic 回归模型......... 16
3.1.1 logistic回归模型的原理......... 16
3.1.2建立比例优势模型......... 17
3.2建立模型......... 20
3.3建立模型......... 21
3.4 D-最优化设计......... 22
第四章模型仿真方案......... 23
4.1模型仿真因素......... 23
4.2仿真步骤 .........23
第五章模型仿真结果分析......... 25
5.1机体血药浓度的变化......... 25
5.2那拉曲坦药效分析......... 28
5.2.1模型参数改变的影响 .........30
5.3预测分类疼痛减轻......... 31
5.4D最优化设计......... 32
结论
(1)建立比例优势模型，以那拉曲坦为例通过模型讨论了在静脉注射和口服用药的情况下血药浓度与给药剂量和时间的关系，再改变模型的参数后讨论其对仿真结果的影响。同时，为后面应用到的联合模型做准备，因为血药浓度是PK/PD联合模型的输入变量。
(2)建立PD模型，PX/PD联合模型。在两种模型下分别讨论了时间一效应影响和剂量一效应影响，更主要的是将仿真实验结果与那拉曲坦说明书中的疼痛减轻概率曲线进行对比，结果得到十分逼近的结果，验证了 era的实用性。同时，通过改变模型的参数讨论其对结果的影响。
(3)应用D—最优化设计方法，通过不同剂量组和釆样时间的组合计算相应的FIM行列式的值，并将结果进行对比得到合理的给药剂量组合，对临床用药给出更加合理，科学的指导。
参考文献
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