第一部分文献综述
一、中药不良反应的系统认识与临床应用
为加快中药现代化和国际化进程,需要我们在总结前人用毒、防毒、治毒'主贵经验的基础上,走出对毒性中药的认识误区,并运用现代药理学、毒理学知识,通过先进的实验手段去找出有毒中药的有效成分和毒性成分,剖析毒性中药的作用机理,指导临床安全应用中药。
1中药毒性理论的形成与发展
1.1古代对中药毒性的认识
1.1.1中药毒性认识的历史沿革
我国对中药毒性的初步认识,来源于古代劳动人民长期的生活和医疗实践,逐渐积累总结而形成。2500年前西周时期的《周礼?天官?冢宰》己有专业的:“医师掌医之政令,聚毒药供医事”之说。先秦的《山海经》记载了 120余种药物,其中提到,莽草可以毒鱼,无条可以毒鼠,发可以毒鱼等。《五十二病方》是我国发现最早的一部医书,其中就有“毒乌病名和“毒堇、雄黄、乌瞭、雷矢、半夏、藜声”等有毒草药的记载;《淮南子?修务训》中云:“神农乃教农播种五谷……尝百草之滋味,水泉之廿苦,令民知所避就,当此之时,一円而遇七十毒。”战国秦汉之间的《黄帝内经》就已有药物有毒无毒的论述,在《素问?五常政大论》中有大毒、常毒、小毒和无毒之说。后世的《医学问答》对神农尝百草有以下解释:“夫药本毒药,故神农辨百草谓之‘尝毒’。药之治病,无非以毒拔毒,以毒解毒”。医圣张仲景更有精辟论述:“药,谓草、木、虫、鱼、禽、兽之类,以能治病,皆谓之毒……大凡可避邪安正者,均可称之为毒药。”可见,古代对药物认识的初级阶段是“毒”与“药”不分,故而混称“毒药”。古代毒与药相通的概念,也反映了当时医者还不能很好把握药物的治疗作用和毒性作用,故将其笼统称为“毒药”。
中药毒性理论的记载最早见于《神农本草经》:“药有酸、咸、甘、苦、辛五味,又有寒、热、温、凉四气,及有毒无毒”。其中,用有毒无毒来标明药物的属性。此外,《神农本草经》将其所载的365味药物,依照有毒无毒、延年益寿及祛邪分为上、中、下3品:“上药一百二十种,为君,主养命以应天,无毒,多服、久服不伤人。欲轻身益气、不老延年者,本上经”;“中药一百二十种,为臣,主养性以应人。无毒、有毒,斟酌其宜,欲遏病补虚羸者,本中经”;“下药一百二十五种,为佐使,主治病以应地。多毒,不可久服。欲除寒热邪气、破积聚愈疾者本下经”。并提出“相畏、相杀”的配伍制毒理论,及“若用毒物治病,先起如黍,病去即止,不去倍之”的用量原则,为后世中药毒性理论的建立奠定了基础,大体上是把攻病愈疾的药物称为有毒,而可久服补虚的药物看作无毒。
东汉张仲景《伤寒杂病论》所载的药物184种,需要炮制的有70多种,其中常见有毒中药30多种,绝大多数采用炮、熬、洗、炒、煅(烧)5种炮制方法进行减毒处理。他创制300多首方剂中,以有毒中药为主药或含有毒中药的方剂竟达119首,占了 2/5,在确立有毒中药应用的基本原则、减毒防毒方法和应用有毒中药创制有效方剂等3个方面对有毒中药的临床应用做出了贡献。
魏晋之后,医药学者对药物毒性有了进一步认识。如在具体药物项下标注毒性的文字记载始见于《吴普本草》,书中对大黄的记载有“神农、雷公:苦,有毒;扁鹤:苦,无毒”;人参的记载有“岐伯、黄帝:甘,无毒;扁鹤:有毒”。此后,历代本草著作在各药物下一般都有“有毒”或“无毒”的标注,或“大毒”、“有毒”、“小毒”或“微毒”的标注。如《神农本草经》中“下品”药物即属“多毒”不可久服的药物;晋代葛洪《肘后备急方》有“治卒服药过剂烦闷方”、“治卒中诸药毒救解方”等关于中药毒副作用的记载。隋代巢方元《诸病源候论》专列“解诸药毒侯” 一章,谓“凡药云有毒及大毒者,皆能变乱,于人为害,亦能杀人。”这种认识已经接近现代对毒药的认识。并指出“因食得者易愈,言食与药惧入胃,胃能容杂毒,又逐大便湾毒气,毒气未流入血脉,故易愈”,为后世及时釆用灌胃冼肠治疗中毒奠定了理论基础。
第二部分莲必治注射液不良反应的计量学评价
1莲必治注射液的ADR评价
1.1莲必治注射液计量学分析
莲必治注射液是从穿心莲叶中提取、分离所得的穿心莲内酯与亚硫酸氢钠发生加成反应,制得的水溶性擴酸盐的有效单体注射剂,具有清热解毒、抗菌消炎之功效,临床对菌痢、聰腺炎、喉炎、扁桃体炎及上呼吸道感染等疾患具有良好的疗效其具有较好的免疫调节作用_,临床也常用于恶性肿瘤的治疗["?'_”。2005年4月国家药品ADR监测中心发布的《药品不良反应信息通报》(第八期)通报了莲必治注射液的ADR,表现为急性肾功能损害、皮疫、头晕、胃肠道反应、过敏样反应等。2006年11月12 F1对该产品说明书内容进行修订,加强了对该产品的风险管理措施。因此,为全面总结莲必治注射液ADR发生的特点和规律,本文釆用文献计量学研究方法对其安全性进行系统综述研究,以期指导临床安全用药。
第三部分莲必治注射液ADR报告的质量评价与发表规范的制定............43
1 ADR报告质量评价............43
2莲必治注射液不良反应报告文献质量分析............46
2.1莲必治注射液ADR文献报告的格式不规范............46
2.2莲必治注射液不良反应患者的病例资料不完整............47
2.3药品ADR临床资料记录比较简单............49
2.4对ADR的处理过程和结果报告的不详细............50
3 结论............51
4制定中药注射剂ADR/AE发表规范探讨............51
5讨论............55
第四部分中药注射液临床风险管理............57
1风险管理的基本概念及在药品风险管理中的应用............57
1.1风险管理的概念............57
2中药注射液临床风险管理参考路径的制定............62
2.1我国药品风险管理的不足之处............62
2.2我国药品ADR监测及中药注射剂风险管理/控制方面的问题............62
结 语............66
结语
1、莲必治注射液的不良反应以皮肤损害、过敏反应、胃肠道损害最为常见,严重者可致过敏性休克,急性肾功能衰竭;不良反应发生在30分钟以内的占45.05%,1小时内占51.37%,联合用药时占70. 36%,以速发型为主兼具迟发型,多发于青壮年,并且联合用药时不良反应较明显。回归分析提示,有过敏史是发生皮疹不良反应的相关因素。
2、从莲必治注射液ADR文献质量评价可以看出多数中药注射液ADR的文献报告质量不高,不利于中药注射液安全性信息的采集,影响安全性信号的发现,尝试建立的中药注射液不良反应发表规范,将有助于提高中药注射液安全性报告的质量。
3、风险管理是中药注射液安全性保障的重要内容,通过案例分析建立的中药注射液临床风险管理参考路径,将有助于规范中药注射液风险管理的基本过程,降低临床安全性风险,切实保障人民群众的生命健康。
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